7-氮杂吲哚类化合物、含其的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种式III

【技术实现步骤摘要】
7
‑
氮杂吲哚类化合物、含其的药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及具有一种或多种Janus激酶(JAK)抑制活性的7
‑
氮杂吲哚类化合物，本专利技术还涉及所述化合物作为活性成分的药物组合物以及其应用。

技术介绍

[0002]Janus激酶(JAK)是负责转导许多炎症相关细胞因子信号从细胞因子膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸蛋白激酶。JAK/STAT信号转导异常与许多疾病有关，参与免疫炎症相关的疾病如器官移植排斥反应、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、哮喘、食物过敏、特应性皮炎和鼻炎、皮疹等；也有报道和实体和血液恶性肿瘤以及骨髓增生障碍(包括肺癌、乳腺癌、慢性自发性骨髓纤维变性、红细胞增多症、特发性血小板增多症等)的发生发展密切相关。
[0003]第一代JAK抑制剂对JAK激酶家族亚型展现出广泛的抑制活性，在炎症性疾病、肿瘤、血液疾病中具有良好疗效。然而由于JAK激酶家族广泛介导多种细胞因子的信号传导，其中很多功能与机体正常生理功能密切相关，Pan
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JAK抑制剂在临床应用中显现出的副作用包括贫血、中性粒细胞减少症、感染、淋巴细胞减少症、高脂血症等，其中Tofacitinib存在感染和血栓风险，被FDA发出黑框警告，Ruxolitinib也有血小板异常黑框警告。
[0004]第二代选择性JAK抑制剂通常主要作用于JAK家族特定亚型，在控制疾病发展的同时，能够降低不良反应事件的发生。目前已经上市的JAK选择性抑制剂包括新基的JAK2抑制剂Fedratinib，艾伯维的JAK1选择性抑制剂upadacitinib和Gilead的JAK1抑制剂Filgotinib。JAK1抑制剂治疗免疫疾病的疗效突出，但仍属于广谱免疫抑制剂，选择性有限，安全性风险较高，已上市的JAK1抑制剂Upadacitinib和Baricitinib均有黑框警告，已上市的JAK2抑制剂Fedratinib也有韦尼克脑病、眼眶炎症反应等严重不良反应。
[0005]JAK3主要表达于各造血组织细胞中，包括骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞等，其生理效应仅源于常见的γ细胞因子受体家族的信号转导过程，因此高选择性作用于JAK3激酶可以避免不必要的副作用。因此提高JAK3激酶抑制剂的活性和选择性，能够进一步提高JAK3激酶抑制剂的临床使用效果，相较于目前临床应用的Pan
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JAK抑制剂和选择性JAK1、JAK2抑制剂具有显著的临床优势。
[0006]目前高选择性JAK3抑制剂除了PF
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06651600已经进入临床后期开发阶段并获得FDA突破性疗法的认定用于治疗斑秃，其他的JAK3激酶抑制剂仍处于学术研究和临床早期开发阶段。PF
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06651600还不可逆地抑制TEC激酶家族(BTK，BMX，ITK，TXK，TEC)，PF
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06651600对于自身免疫性疾病的治疗效果很大程度上还来源于其对TEC激酶家族的抑制。临床2a期数据表明PF
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06651600的治疗期间出现的不良事件是感染、皮肤及皮下组织疾病。同时不少病人出现了血小板减少的症状。(RobinsonM.F.,DamjanovN.,StamenkovicB.etal.EfficacyandSafetyofPF
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06651600(Ritlecitinib),aNovelJAK3/TECInhibitor,inPatientsWithModerate
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to
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SevereRheumatoidArthritisandanInadequateResponsetoMethotrexate.ArthritisRheumatol.2020,72(10),1621
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1631.)
[0007]TEC家族是非受体蛋白酪氨酸激酶，该家族各成员BTK、ITK、TEC、TXK和BMX的结构具有高度同源性，它们所介导的信号转导在免疫细胞的分化、发育、增殖和凋亡过程中起着重要的作用。比如BTK的正确表达对于B细胞的分化和发育具有关键性作用，ITK在胸腺发育和成熟T细胞的生长调节中起着重要作用，TEC主要在T细胞、B细胞、造血细胞及肝脏中表达，对于B淋巴细胞和T淋巴细胞的生长和分化起了重要作用。TXK特异表达T细胞，尤其高表达于TH1细胞，ITK和TXK在T淋巴细胞发育和激活中具有互补作用。TXK通过TCR及其T细胞表面分子CD2和CD28共刺激发挥其信号转导功能。BMX广泛表达于骨髓造血细胞、淋巴细胞、上皮细胞及内皮血管细胞和某些恶性肿瘤细胞(前列腺癌、乳腺癌和肾细胞癌等)，并参与炎症反应和多种细胞内信号转导，在细胞免疫、发育、增殖和凋亡过程中起着重要作用。(MillerA.T.,BergL.J.NewinsightsintotheregulationandfunctionsofTecfamilytyrosinekinasesintheimmunesystem.CurrOpinImmunol.2002,14(3),331
‑
340.)
[0008]综上所述，自身免疫性疾病致病机理复杂，往往伴随多条免疫信号通路的激活、异常表达和多种类型免疫因子的释放。开发新型JAK3/TEC多靶点激酶抑制剂，提高JAK3抑制剂对于JAK家族其他成员选择性，减少脱靶标效应，对于解决目前JAK抑制剂使用过程中出现的疗效不佳和安全性问题具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种JAK3激酶的活性和选择性均较好的Janus激酶(JAK)抑制活性的7
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氮杂吲哚化合物。
[0010]本专利技术提供了一种包含上述7
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氮杂吲哚化合物的组合物和制剂。
[0011]本专利技术同时提供了一种利用上述化合物、组合物或者制剂制备用于预防或治疗JAK
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STAT信号通路异常导致的疾病的药物中的应用。本专利技术的化合物可作为JAK激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、炎症疾病及其他疾病。
[0012]本专利技术采用如下的技术方案：
[0013]一种7
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氮杂吲哚类化合物，为通式III
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2所示结构的化合物、其光学异构体、其氘代化合物或其药学上可接受的盐：
[0014][0015]L选自其中R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
、R
f
、R
g
、R
h
各自
独立地选自氢、C1‑
C4烷基、单取代的C1‑
C4烷基，所述“单 取代的C1‑
C4烷基”中的取代基选自甲硫基、甲磺酰基、氰基；k为1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
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氮杂吲哚类化合物，其特征在于，为通式III
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2所示结构的化合物、其光学异构体、其氘代化合物或其药学上可接受的盐：L选自其中R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
、R
f
、R
g
、R
h
各自独立地选自氢、C1‑
C4烷基、单取代的C1‑
C4烷基，所述“单取代的C1‑
C4烷基”中的取代基选自甲硫基、甲磺酰基、氰基；k为1
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4的整数，q为0
‑
3的整数，r为0
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2的整数，p为1，m为3或4；W选自或腈基；其中R1为氢、氘、卤素、氰基、甲基，R2为氢、氘、氰基或甲基，R3为氢、氘、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、n、t为2，R
j
,R
k
,R
m
为甲基；R4选自氢或甲基；R5为卤代甲基；R6表示乙烯基；X选自N或者CH；Y选自氢或乙酰基；R7为C3‑
C5的环烷基。2.根据权利要求1所述的7
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氮杂吲哚类化合物，其特征在于，为通式I所示结构的化合物、其光学异构体、其氘代化合物或其药学上可接受的盐：其中：L选自其中R
a
、R
b
各自独立地选自氢、C1‑
C4烷基；k为1或2；W为共价靶头，所述共价靶头指的是能与亲核试剂形成共价键的化学基团，W选自
或腈基；其中R1为氢、氘、卤素、氰基、甲基，R2为氢、氘、氰基或甲基，R3选自氢、氘、卤素、氰基、甲基、三氟甲基或R4选自氢或甲基，R
j
、R
k
为甲基；R5为卤代甲基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：何俏军，翁勤洁，陈斌辉，莫俊，聂文文，林庆，葛敏洁，
申请(专利权)人：杭州禹泓医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：