吡唑酮类化合物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及式(I)所示的吡唑酮类化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备治疗和/或预防哺乳动物的增殖性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、癌症、病毒感染性疾病或其他疾病的药物中的用途。本发明专利技术提供的化合物对目标激酶显示出优异的抑制活性和激酶选择性。选择性。选择性。

【技术实现步骤摘要】
relative,Gas6,are ligands for the Tyro 3/Axl family of receptor tyrosine kinases.Cell 1995,80(4),661
‑
70.)。AXL存在于多种器官和细胞中，包括上皮细胞系、间充质和造血起源、以及未转化的细胞。
[0007]AXL激酶在多种癌症中均存在超表达或激活，包括卵巢癌、黑色素瘤、肾细胞癌、子宫平滑肌瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、胃癌、乳腺癌、NSCLC、CML、AML、结肠癌、前列腺癌、各种淋巴瘤、和食道癌。近期研究表明，在经过化疗和受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后产生抗药性的癌细胞中，AXL的超表达现象尤为严重，是产生耐药性的重要原因之一(Zhang,Z.；Lee,J.C.；Lin,L.；et al Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR
‑
targeted therapy in lung cancer.Nat.Genet.2012,44,852
‑
860)。目前，癌症病人出现耐药性仍然是癌症治疗过程中的难点，而抑制AXL活性可以增强化疗敏感度及延缓耐药性的发生，因此，AXL原癌基因是用于发现和开发新治疗剂的极具吸引力和有价值的靶标(Feneyrolles C,Spenlinhauer A,Guiet L,et al.Axl Kinase as a Key Target for Oncology:Focus on Small Molecule Inhibitors.Mol Cancer Ther,2014,13(9):2141
‑
2148)。基于在多种人恶性肿瘤中的牵连，需要设计特异性和选择性的抑制剂来治疗癌症以及AXL激酶介导的和/或与之相关的其它疾病或病况。本专利技术满足了这些需要并且提供了其它相关利益。
[0008]免疫疗法是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。免疫治疗的方法有很多，并适用于多种疾病的治疗。肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织(Myers et al.Molecular Cancer，2019，18:94)。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标并非肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。
[0009]蛋白激酶抑制剂作为新的免疫调节、抗炎作用药和抗癌症药聚集了众多关注。因此，抑制蛋白激酶如AXL激酶的新试剂或改进试剂可作为器官移植的免疫调节剂、抗肿瘤剂、止痛剂、抗器官纤维化药物，AXL激酶的新试剂或改进试剂也可用于预防和/或治疗自体免疫性疾病(例如，多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、I型糖尿病、炎症性肠病、克罗恩病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、自身免疫性甲状腺病、阿尔兹海默病)，涉及过度活化炎症反应的疾病(例如，湿疹)，过敏，慢性阻塞性肺病，支气管炎，纤维化，癌症(例如，胃癌、肝癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、白血病、多发性骨髓瘤)和其他治疗引起的免疫反应(例如，皮疹、接触性皮炎或腹泻)，慢性疼痛和急性疼痛，或者其中所述疼痛与癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银肩病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征或神经性疼痛相关，等等。
[0010]TAM受体酪氨酸激酶Tyro3、Axl和Mer及其同源配体蛋白S(Protein S)和Gas6促进免疫，神经和生殖系统中凋亡细胞的吞噬清除。它们同时驱动一个关键的负反馈回路，该回路下调了由Toll样受体(TLR)和I型干扰素信号传导途径介导的宿主先天免疫应答。TAM受体
‑
配体的相互作用也与促进包膜病毒的细胞进入有关：已发现将一种或多种TAM受体异位引入抗感染细胞系可增强丝状病毒和慢病毒的感染。除了通过羧基末端结构域与TAM受体结合外，TAM配体蛋白S和Gas6在其氨基末端均含有富含谷氨酸的Gla结构域，所述结构域与
暴露于凋亡细胞和膜包裹的病毒颗粒表面的磷脂酰丝氨酸(PtdSer)结合。(G.Lemke,C.V.Rothlin,Nat Rev Immunol 8,327(May,2008)；G.Lemke,T.Burstyn
‑
Cohen,Ann N Y Acad Sci1209,23(Oct,2010).)
[0011]包膜病毒在其表面上含有高水平的PtdSer，并通过PtdSer
‑
Gla结构域相互作用与TAM配体蛋白S和Gas6结合。在包膜病毒感染期间，TAM受体
‑
配体相互作用的功能被认为仅限于促进病毒与靶细胞的结合，从而促进病毒感染。膜结合的TAM配体在活化TAM受体信号传导方面比游离配体明显更有效，表明TAM配体通过其gla结构域的PtdSer结合改变了配体对TAM信号转导的影响。AXL激酶抑制剂可以阻断膜中AXL配体与磷脂酰丝氨酸(PtdSer)之间的相互作用。因此，抑制蛋白激酶如AXL激酶的新试剂或改进试剂可作为治疗和/或预防病毒感染性疾病药物，例如作为抗寨卡病毒(iScience，2019，13,339
–
350)、冠状病毒、新冠状病毒(如covid
‑
19等)和乙型肝炎病毒(HBV)(Journal of Hepatology 2015vol.63j670
–
678)的药物。
[0012]本专利技术描述的化合物、组合物和方法直接对应上述这些需要和其他目的。具体地，本专利技术提供了一类抑制、调节和/或调控AXL激酶活性的化合物，用于治疗和/或预防增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、疼痛、纤维化、移植排斥、或病毒感染性疾病或其并发症。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的药理活性，具体而言，本专利技术化合物对目标激酶显示出优异的抑制活性和激酶选择性。此外，本专利技术化合物还具有良好的药代动力学性质。因此，本专利技术化合物具有非常好的开发前景。

技术实现思路

[0013]术语定义
[0014]现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在所附权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本专利技术所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本专利技术所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
[0015]“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物，其具有式(I)所示结构：或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；其中，U1和U2分别独立地为N或
‑
C(R
a
)
‑
；R1和R2各自独立地为H、D、C2‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6羟基烷基、C2‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基C1‑6烷基、C2‑7杂环基、C2‑7杂环基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基、或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中所述各C2‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6羟基烷基、C2‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基C1‑6烷基、C2‑7杂环基、C2‑7杂环基C1‑6烷基、C6‑
12
芳基、C6‑
12
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基和C1‑9杂芳基C1‑6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R
11
取代；R
a
、R3、R4、R5和R8，在每次出现时，分别独立地为H、D、F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑7杂环基、C2‑7杂环基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基、或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中所述各
‑
NR
c
R
d
、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑7杂环基、C2‑7杂环基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基和C1‑9杂芳基C1‑6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个R
12
取代；或者R2和R3同与之连接的碳原子和氮原子一起任选地形成4
‑
12个原子组成的杂环，其中所述4
‑
12个原子组成的杂环任选地包含1、2或3个独立选自N、O、和/或S的杂原子并任选地被0、1、2、3、4或5个R
13
取代；R6和R7各自独立地为H、D、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C1‑
10
杂烷基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基C1‑6烷基、C2‑
10
杂环基、C2‑
10
杂环基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基、或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中所述各C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C1‑
10
杂烷基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基C1‑6烷基、C2‑
10
杂环基、C2‑
10
杂环基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基和C1‑9杂芳基C1‑6烷基独立任选地被0、1、2、3、4、或5个R
14
取代；R
11
、R
12
、R
13
和R
14
，在每次出现时，分别独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R9、
‑
OC(＝O)R9、
‑
C(＝O)OR
9a
、
‑
S(＝O)0‑2R9、
‑
OS(＝O)1‑2R9、
‑
S(＝O)1‑2OR
9a
、
‑
OS(＝O)1‑2OR
9a
、
‑
N(R
10a
)C(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)NR
10a
R
10
、
‑
OC(＝O)NR
10a
R
10
、
‑
N(R
10a
)S(＝O)1‑2R
10
、
‑
S(＝O)1‑2NR
10a
R
10
、
‑
N(R
10a
)C(＝O)NR
10a
R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑7杂环基、C2‑7杂环基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、
C1‑9杂芳基、或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中所述各
‑
NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R9、
‑
OC(＝O)R9、
‑
C(＝O)OR
9a
、
‑
S(＝O)0‑2R9、
‑
OS(＝O)1‑2R9、
‑
S(＝O)1‑2OR
9a
、
‑
OS(＝O)1‑2OR
9a
、
‑
N(R
10a
)C(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)NR
10a
R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑7杂环基、C2‑7杂环基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基和C1‑9杂芳基C1‑6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的基团取代；R
c
、R
d
、R9、R
9a
、R
10
和R
10a
，在每次出现时，分别独立地为H、D、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑7杂环基、C2‑7杂环基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基、或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中所述各C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑7杂环基、C2‑7杂环基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基和C1‑9杂芳基C1‑6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的基团取代；和n是0、1、或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所示结构：或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；其中，X1是O、S、
‑
N(R
13a
)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
t1
‑
、
‑
X2‑
(CH2)
t1
‑
、或
‑
(CH2)
t1
‑
X2‑
(CH2)
t2
‑
；X2是O、S、
‑
N(R
13a
)
‑
、或
‑
C(＝O)
‑
；各R
13a
分别独立地为H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑7杂环基、C2‑7杂环基C1‑6烷基、C6‑
12
芳基、C6‑
12
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基、C1‑9杂芳基C1‑6烷基、
‑
C(＝O)R9、
‑
C(＝O)OR
9a
、
‑
S(＝O)0‑2R9、
‑
S(＝O)1‑2OR
9a
、
‑
S(＝O)1‑2NR
10a
R
10
、或
‑
C(＝O)NR
10a
R
10
，其中所述各C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑7杂环基、C2‑7杂环基C1‑6烷基、C6‑
12
芳基、C6‑
12
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基和C1‑9杂芳基C1‑6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴双，习宁，许世民，孙明明，
申请(专利权)人：中山医诺维申新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：