一种咪唑并嘧啶衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法技术

本公开涉及一种咪唑并嘧啶衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法。具体而言，本公开涉及式(I)所示化合物的不同盐型及其晶型、制备方法，本公开提供的式(I)化合物的盐型的晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。可更好地用于临床治疗。可更好地用于临床治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑并嘧啶衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法


[0001]本公开涉及一种咪唑并嘧啶衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法，属于制药领域。

技术介绍

[0002]SHP2(含SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2)也称为PTPN11(蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体11型)是由PTPN1 1基因编码的胞质酪氨酸激酶。SHP2可以被广泛的细胞因子和生长因子激活，并通过调节关键的细胞内信号传导途径(如RAS丝裂原活化激酶(MAPK)途径)在发育和体内平衡中发挥重要作用。
[0003]SHP2蛋白包含两个N末端SH2域和一个C末端磷酸酶域。SH2结构域充当构象开关，控制SHP2的激活和亚细胞定位。SHP2的SH2结构域以其自身抑制形式结合并物理上封闭了催化位点。SH2结构域与磷蛋白的结合将SHP2切换为开放构象，使底物能够进入催化位点。SHP2 C末端尾部的两个酪氨酸残基的磷酸化可以募集重要的下游信号传导蛋白，因此SHP2具有催化和支架功能。在少年骨髓单核细胞白血病(JMML)，急性白血病中发现了破坏自我抑制的SHP2体细胞突变，在神经母细胞瘤，AML/MDS，CMML，黑素瘤和肺，乳腺，结肠癌中很少发现。在大约一半的Noonan综合征患者和大多数LEOPARD综合征患者中发现了SHP2的种系突变。因此，代表了开发用于治疗各种疾病的新疗法的目标。
[0004]WO2020072656A开了一种式(I)所示的咪唑并嘧啶衍生物，作为药用活性成
[0005][0006]分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究式(I)化合物的晶型及相关制备方法，改善式(I)所示化合物的各方面性质是很有必要的。

技术实现思路

[0007]本公开提供一种式(I)所示化合物的可药用盐，所述的可药用盐选自草酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐，
[0008][0009]选的实施方案中，本公开中所述的(I)所示化合物的可药用盐，其中式(I)所示化合物与酸分子的比例选自5:1
‑
1:5。
[0010]本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物磷酸盐的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在7.0、17.6、21.2、24.8处有特征峰。
[0011]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物磷酸盐的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在7.0、9.8、16.4、17.6、21.2、22.5、24.8、27.3处有特征峰。
[0012]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物磷酸盐的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在7.0、8.4、9.8、13.4、15.5、16.4、17.6、21.2、22.5、24.1、24.8、27.3、30.7处有特征峰。
[0013]本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物磷酸盐的I晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0014]1)将式(I)所示化合物与丙酮或异丙醇混合得混合物；
[0015]2)步骤1中的混合物与磷酸乙醇溶液混合；
[0016]3)析晶，收集固体。
[0017]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物磷酸盐，其中式(I)所示化合物与磷酸的摩尔比为1:2。
[0018]本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物磷酸盐的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在8.1、15.2、16.2、16.8、20.3、21.6处有特征峰。
[0019]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物磷酸盐的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在8.1、15.2、16.2、16.8、20.3、21.6、23.3、24.5处有特征峰。
[0020]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物磷酸盐的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在8.1、10.2、11.6、14.7、15.2、16.2、16.8、20.3、21.6、23.3、24.5、25.2、28.3、28.9处有特征峰。
[0021]本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物磷酸盐的II晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0022]1)将式(I)所示化合物与丙酮或异丙醇混合得混合物；
[0023]2)步骤1中的混合物与磷酸乙醇溶液混合；
[0024]3)析晶，收集固体。
[0025]本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物磷酸盐的III晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在8.4、16.9、20.3、20.9、21.4处有特征峰。
[0026]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物磷酸盐的III晶型，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图谱，在8.4、14.5、16.9、18.1、20.3、20.9、21.4、23.4处有特
征峰。
[0027]本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物磷酸盐的III晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0028]1)将式(I)所示化合物与乙腈混合得混合物；
[0029]2)步骤1中的混合物与磷酸乙醇溶液混合；
[0030]3)析晶，收集固体。
[0031]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物酒石酸盐，其中式(I)所示化合物与酒石酸的摩尔比为1:1。
[0032]本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物酒石酸盐的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图谱，在12.7、14.9、15.8、19.2、22.1、24.7处有特征峰。
[0033]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物酒石酸盐的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在9.5、10.4、12.7、14.9、15.8、19.2、19.6、21.0、22.1、23.6、24.7、27.6处有特征峰。
[0034]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物酒石酸盐的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在9.5、10.4、12.7、13.2、14.9、15.8、17.1、18.0、19.2、19.6、21.0、22.1、23.6、24.7、25.8、26.8、27.6、28.6、29.2、29.8、30.7、31.8处有特征峰。
[0035]本公开本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物的可药用盐，所述的可药用盐选自草酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐，2.根据权利要求1所述的(I)所示化合物的可药用盐，其中式(I)所示化合物与酸分子的比例选自5:1
‑
1:5。3.一种式(I)所示化合物磷酸盐的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在7.0、17.6、21.2、24.8处有特征峰，优选在7.0、9.8、16.4、17.6、21.2、22.5、24.8、27.3处有特征峰，最优选在7.0、8.4、9.8、13.4、15.5、16.4、17.6、21.2、22.5、24.1、24.8、27.3、30.7处有特征峰，4.一种式(I)所示化合物磷酸盐的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在8.1、15.2、16.2、16.8、20.3、21.6处有特征峰，优选在8.1、15.2、16.2、16.8、20.3、21.6、23.3、24.5处有特征峰，最优选在8.1、10.2、11.6、14.7、15.2、16.2、16.8、20.3、21.6、23.3、24.5、25.2、28.3、28.9处有特征峰，5.一种式(I)所示化合物磷酸盐的III晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在8.4、16.9、20.3、20.9、21.4处有特征峰，优选在8.4、14.5、16.9、18.1、20.3、20.9、21.4、23.4处有特征峰，6.一种式(I)所示化合物酒石酸盐的Ⅰ晶型，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图谱，在12.7、14.9、15.8、19.2、22.1、24.7处有特征峰，优选在9.5、10.4、12.7、14.9、15.8、
19.2、19.6、21.0、22.1、23.6、24.7、27.6处有特征峰，最优选在9.5、10.4、12.7、13.2、14.9、15.8、17.1、18.0、19.2、19.6、21.0、22.1、23.6、24.7、25.8、26.8、27.6、28.6、29.2、29.8、30.7、31.8处有特征峰，7.一种式(I)所示化合物氢溴酸盐的Ⅰ晶型，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图谱，在18.7、21.7、22.7、23.4、24.8、25.5、28.3、29.1处有特征峰，优选在18.7、20.0、21.1、21.7、22.7、23.4、24.8、25.5、27.6、28.3、29.1处有特征峰，最优选在12.3、17.2、17.9、18.7、20.0、21.1、21.7、22.7、23.4、24.8、25.5、26.4、27.6、28.3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王洁，贾丽娜，杨俊然，杜振兴，王捷，
申请(专利权)人：江苏原创药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：