芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用。所述晶型包括：晶型I、晶型III，使用X射线衍射法，分别在约8.4

【技术实现步骤摘要】
芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学的
，具体涉及一种Janus激酶(JAK)抑制活性的芳杂环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]Janus激酶(JAK)是负责转导许多炎症相关细胞因子信号从细胞因子膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸蛋白激酶。JAK/STAT信号转导异常与许多疾病有关，参与免疫炎症相关的疾病如器官移植排斥反应、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、哮喘、食物过敏、特应性皮炎和鼻炎、皮疹等；也有报道和实体和血液恶性肿瘤以及骨髓增生障碍(包括肺癌、乳腺癌、慢性自发性骨髓纤维变性、红细胞增多症、特发性血小板增多症等)的发生发展密切相关。
[0003]JAK3主要表达于各造血组织细胞中，包括骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞等，其生理效应仅源于常见的γ细胞因子受体家族的信号转导过程，因此高选择性作用于JAK3激酶可以避免不必要的副作用。因此提高JAK3激酶抑制剂的活性和选择性，能够进一步提高JAK3激酶抑制剂的临床使用效果，相较于目前临床应用的Pan
‑
JAK抑制剂和选择性JAK1、JAK2抑制剂具有显著的临床优势。
[0004]药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，不同晶型会导致稳定性、吸收和生物利用度的差异，从而影响药物临床疗效。因此该芳杂环化合物的晶型及其制备技术对该药物应用具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于提供一种芳杂环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用。该芳杂环化合物晶型可作为JAK激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、癌症、骨髓增长性疾病及其他疾病。
[0006]本专利技术提供了一种芳杂环化合物的结构式为：
[0007][0008]所述的芳杂环化合物可存在多种不同的结晶形态。
[0009]一种芳杂环化合物的晶型I，使用X射线衍射法，2θ角在约8.4
°
、10.0
°
、13.6
°
、16.4
°
、19.7
°
处有特征衍射峰。
[0010]一种芳杂环化合物的晶型II，使用X射线衍射法，2θ角在约7.6
°
、9.9
°
、15.1
°
、16.1
°
、19.7
°
处有特征衍射峰。
[0011]一种芳杂环化合物的晶型III，使用X射线衍射法，2θ角在约8.2
°
、9.8
°
、17.2
°
、26.8
°
处有特征衍射峰。
[0012]一种芳杂环化合物的晶型IV，使用X射线衍射法，2θ角在约7.9
°
、9.4
°
、15.7
°
、19.2
°
处有特征衍射峰。
[0013]一种芳杂环化合物的晶型V，使用X射线衍射法，2θ角在约12.8
°
、13.0
°
、17.2
°
、22.8
°
处有特征衍射峰。
[0014]一种芳杂环化合物的晶型VI，使用X射线衍射法，2θ角在约7.7
°
、9.2
°
、19.7
°
处有特征衍射峰。
[0015]一种芳杂环化合物的晶型VII，使用X射线衍射法，2θ角在约7.9
°
、8.3
°
、9.9
°
处有特征衍射峰。
[0016]一种芳杂环化合物的晶型VIII，使用X射线衍射法，2θ角在约8.0
°
、9.6
°
、18.8
°
、19.2
°
处有特征衍射峰。
[0017]一种芳杂环化合物的晶型IX，使用X射线衍射法，2θ角在约8.1
°
、9.6
°
处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为
±
0.2
°
。
[0018]进一步的，所述晶型I，使用X射线衍射法，2θ角还在约15.2
°
、18.1
°
、24.1
°
、26.9
°
处有特征衍射峰；所述晶型IV，使用X射线衍射法，2θ角还在约16.6
°
、18.6
°
处有特征衍射峰；所述晶型V，使用X射线衍射法，2θ角还在约18.6
°
、20.2
°
处有特征衍射峰；所述晶型VII，使用X射线衍射法，2θ角还在约19.7
°
、25.1
°
、33.5
°
处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为
±
0.2
°
。
[0019]进一步的，晶型I具有图1A所示的X射线衍射图特征；晶型II具有图2A所示的X射线衍射图特征；晶型III具有图3A所示的X射线衍射图特征；晶型IV具有图4A所示的X射线衍射图特征；晶型V具有图5A所示的X射线衍射图特征；晶型VI具有图6A所示的X射线衍射图特征；晶型VII具有图7A所示的X射线衍射图特征；晶型VIII具有图8A所示的X射线衍射图特征；晶型IX具有图9A所示的X射线衍射图特征；
[0020]进一步，晶型I的熔点约为196℃。晶型II的熔点约为184.4℃。晶型II的熔点约为201℃。晶型IV的熔点约为202℃。晶型V的熔点约为223℃。晶型VI的熔点约为202℃。晶型VII的熔点约为194℃。晶型VIII的熔点约为204℃。
[0021]本专利技术的另一目的在于提供一种芳杂环化合物晶型的组合，可作为JAK激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、炎症疾病、癌症及其他疾病。
[0022]一种芳杂环化合物晶型的组合物，包括所述晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX中的一种或两种以上的组合；且所述晶型I或/和晶型III占晶体组合物重量在50％以上。作为优选，所述组合物包括所述晶型I、晶型III中的一种或两种；且所述晶型I或/和晶型III占组合物重量在50％以上。
[0023]本专利技术的另一目的在于提供一种芳杂环化合物晶型的组合，可作为JAK激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相关的临床应用，包括自身免疫性疾病、炎症疾病、癌症及其他疾病。
[0024]一种芳杂环化合物晶型的组合物，包括所述晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX中的一种或两种以上的组合；且所述晶型I或/和晶<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芳杂环类化合物的晶型，其特征在于：所述芳杂环类化合物的结构式为：所述晶型为：晶型I，使用X射线衍射法，2θ角在8.4
°
、10.0
°
、13.6
°
、16.4
°
、19.7
°
处有特征衍射峰；晶型III，使用X射线衍射法，2θ角在8.2
°
、9.8
°
、17.2
°
、26.8
°
处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为
±
0.2
°
。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述晶型I，使用X射线衍射法，2θ角还在15.2
°
、18.1
°
、24.1
°
处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为
±
0.2
°
。3.一种组合物，其特征在于：所述组合物包括权利要求1或2中所述晶型I、晶型III中的一种或两种；且所述晶型I或/和晶型III占组合物总重量的百分比在50％以上。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述晶型I或/和晶型III占组合物总重量的百分比在80％以上。5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述晶型I或/和晶型III占组合物总重量的百分比在90％以上。6.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述晶型I和晶型III中的一种或两种，及药学上可接受的载体或赋形剂。7.一种权利要求1或2中所述晶型I的制备方法，其特征在于：向所述芳杂环类化合物中加入溶剂中形成混悬液，室温搅拌，过滤，烘干，得晶型I；所述溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或者两种以上的组合；或，向所述芳杂环类化合物中加入第...

【专利技术属性】
技术研发人员：何俏军，翁勤洁，陈斌辉，
申请(专利权)人：杭州禹泓医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：