结晶RET抑制剂制造技术

本文提供了可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和障碍的塞尔帕替尼的一种结晶形式，和制备这种结晶形式的方法。式的方法。式的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶RET抑制剂
[0001]背景塞尔帕替尼（LOXO
‑
292或RETEVMO
TM
）是在美国被批准用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC、RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌的患者的RET抑制剂。塞尔帕替尼或6
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈具有以下化学结构：(式I)。
[0002]美国专利No. 10,584,124描述了塞尔帕替尼的几种晶型，包括被称为“形式A”的晶型，而本文公开了一种新的热力学更稳定的晶型和制备这种晶型的方法。这种新晶型可并入制剂，如片剂、胶囊剂和混悬剂中，以使患者获益。
[0003]概述本公开涉及塞尔帕替尼的一种新晶型和制备这种热力学稳定的多晶型物的方法，其在通篇被称为“形式B”。在一般意义上，本公开提供其制备、分离和表征方法。
[0004]如下文更详细描述，式I的化合物（塞尔帕替尼）可作为多晶型形式（polymorphic forms）（形式A和形式B）提供，并且令人惊讶地，某些工艺和方法有效地以其最热力学稳定的多晶型物形式B提供塞尔帕替尼。如下文描述和通过示例性操作实施例证实，用于生成和制备特定多晶型形式的塞尔帕替尼的工艺和方法可包含在有效生成形式B或将其它多晶型物（即，形式A）转化成形式B的结晶条件下转化（即反应、接触和/或处理）作为一种或多种多晶型形式提供的式I的化合物。在另一些方面，用于生成塞尔帕替尼形式B的工艺和方法可包含合成路线，其包含使一种或多种中间体或前体化合物在有效生成塞尔帕替尼形式B的条件下反应（即直接合成路线）。
[0005]形式B的特征在于以下至少一项：(a) 如使用1.5418
ꢀÅ
的x
‑
射线波长测得的包含在21.1
°
处的峰和一个或多个在17.1
°
、17.7
°
和19.8
°ꢀ±ꢀ
0.2
°ꢀ
2θ处的峰的x
‑
射线粉末衍射（XRPD）图，或(b) 包含在28.0、48.0、80.4、106.8、130.2和134.9 ppm（分别
±ꢀ
0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的
13
C固态NMR谱。
[0006]还提供了使用形式B及其药物组合物治疗癌症，如具有异常RET表达的癌症（例如RET相关癌症，如甲状腺髓样癌或RET融合肺癌）的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的形式B。
[0007]本文还提供了用于疗法的形式B。本文进一步提供了用于治疗癌症，特别是用于治疗具有异常RET表达的癌症（例如RET相关癌症，如甲状腺髓样癌或RET融合肺癌）的形式B。
[0008]还提供了形式B在用于治疗癌症，特别是用于治疗具有异常RET表达的癌症（例如RET相关癌症，如甲状腺髓样癌或RET融合肺癌）的药物制备中的用途。
[0009]还公开了将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法。
[0010]本文还详述了一种将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法，所述方法包含：将塞尔帕替尼形式A与C1‑
C5醇合并以生成浆料和从浆料中分离塞尔帕替尼形式B。
[0011]还描述了一种将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法，所述方法包含：a. 将塞尔帕替尼形式A溶解在包含DMSO的溶剂中以形成溶液；b. 将水添加到所述溶液中并由此形成浆料；c. 分离塞尔帕替尼形式B。
[0012]进一步描述了一种将塞尔帕替尼形式A转化成形式B的方法，所述方法包含：合并塞尔帕替尼形式A和甲醇以形成浆料，和搅拌所述浆料直至>99重量%的形式A转化成形式B。
[0013]本文描述的另一种方法是一种将塞尔帕替尼形式A转化成形式B的方法，其中在大约60
‑
80℃下将塞尔帕替尼形式A溶解在DMSO中以形成具有每克形式A大约10
‑
15 mL/g的DMSO浓度的溶液；将所述溶液冷却至大约40
‑
60℃，加入水；任选用形式B晶种向所得混合物引晶；搅拌所述混合物；加入更多水；将所述混合物加热至大约60
‑
80℃；冷却所述混合物和分离形式B。
[0014]还描述了一种制备作为多晶型物形式B的式I的塞尔帕替尼或其可药用盐的方法：(式I)其中所述方法包含使以下结构的化合物或其盐在溶剂中与6
‑
甲氧基烟碱醛在酸和还原剂存在下反应：以制备塞尔帕替尼形式B或其可药用盐。
[0015]本文描述了一种具有结构[3]的化合物，即4
‑
[6
‑
(3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚
‑3‑
基)
‑3‑
吡啶基]‑6‑
(2
‑
甲基
‑2‑
三甲基甲硅烷氧基
‑
丙氧基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈：
或其可药用盐。
[0016]附图简述图1是形式A和形式B XRPD数据的叠图，直至大约26
ꢀ°ꢀ
2 theta（2 ϴ
）。
[0017]图2含有形式A、形式B的
13
C固态NMR数据，和比较形式A与形式B的大约25至60 ppm的叠图。
[0018]详述本文描述了塞尔帕替尼形式B。塞尔帕替尼的这种结晶形式可用于治疗与异常RET活性相关的障碍，例如IBS或癌症，尤其是由过度活跃的RET信号转导引起的癌症（即RET相关癌症）。更具体地，塞尔帕替尼的这种结晶形式可用于治疗RET相关癌症，如肺癌（例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌）、甲状腺癌（例如乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌或难治性分化型甲状腺癌）、甲状腺腺瘤、内分泌腺肿瘤、肺腺癌、细支气管肺细胞癌、多发性内分泌腺瘤2A型或2B型（分别为MEN2A或MEN2B）、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳癌、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺癌(mammary carcinoma)、乳腺肿瘤、结直肠癌（例如转移性结直肠癌）、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节细胞瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤或宫颈癌。
[0019]形式B的特征在于具有如使用1.5418
ꢀÅ
的x
‑
射线波长测得的包含在21.1
°
处的峰和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.塞尔帕替尼的结晶形式，其特征在于以下至少一项：(a) 使用1.5418
ꢀÅ
的x
‑
射线波长测得的包含在21.1
°
处的峰和一个或多个在17.1
°
、17.7
°
和19.8
°ꢀ±ꢀ
0.2
°ꢀ
2θ处的峰的x
‑
射线粉末衍射（XRPD）图；或(b) 包含在28.0、48.0、80.4、106.8、130.2和134.9 ppm（分别
±ꢀ
0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的
13
C固态NMR谱。2.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有使用1.5418
ꢀÅ
的x
‑
射线波长测得的包含在21.1
°
处的峰和一个或多个在7.5
°
、12.0
°
、13.2
°
、17.1
°
、17.7
°
和19.8
°ꢀ±ꢀ
0.2
°ꢀ
2θ处的峰的x
‑
射线粉末衍射（XRPD）图。3.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有包含出现在7.5
°
、10.9
°
、12.0
°
、13.2
°
、17.1
°
、17.7
°
、18.2
°
、19.8
°
、21.1
°
和24.5
°ꢀ±ꢀ
0.2
°ꢀ
2θ处的特征峰的x
‑
射线粉末衍射（XRPD）图。4.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于包含在26.4、28.0、42.0、43.9、48.0、56.3、69.5、80.4、102.3、106.8、115.2、120.8、130.2、134.9、140.6、149.5、152.5和163.5 ppm（分别
±ꢀ
0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的
13
C固态NMR谱。5.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于包含在26.4、27.4、28.0、42.0、43.4、43.9、48.0、53.9、56.3、58.3、69.5、77.9、80.4、102.3、106.8、113.6、115.2、118.2、120.8、125.2、130.2、134.9、136.9、140.6、148.4、149.5、151.2、152.5、158.2和163.5 ppm（分别
±ꢀ
0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的
13
C固态NMR谱。6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1
‑
5任一项的塞尔帕替尼的结晶形式和可药用载体、稀释剂或赋形剂。7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述组合物含有小于大约20重量%的塞尔帕替尼的其它晶型。8.根据权利要求6的药物组合物，其中所述组合物含有小于大约10重量%的塞尔帕替尼的其它晶型。9.根据权利要求6的药物组合物，其中所述组合物含有小于大约5重量%的塞尔帕替尼的其它晶型。10.一种治疗患者的癌症的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的根据权利要求1
‑
9任一项的塞尔帕替尼。11.用于疗法的根据权利要求6
‑
9任一项的药物组合物。12.用于治疗癌症的根据权利要求6
‑
9任一项的药物组合物。13.根据权利要求12使用的药物组合物，其中所述癌症选自：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤2A型或2B型（分别为MEN2A或MEN2B）、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节细胞瘤病和宫颈癌。14.根据权利要求13使用的药物组合物，其中所述癌症是甲状腺髓样癌。15.根据权利要求13使用的药物组合物，其中所述癌症是肺癌，且所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌、RET融合肺癌或肺腺癌。
16.根据权利要求15使用的药物组合物，其中所述癌症是RET融合肺癌。17.一种制备权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式的方法，其包括步骤：(a) 将塞尔帕替尼悬浮在溶剂中；(b) 在搅拌的同时将所述悬浮液加热到50℃至60℃之间持续30至90分钟；(c) 去除热并让所述悬浮液冷却至室温以形成固体晶体；和(d) 收集固体晶体。18.权利要求17的方法，其中所述溶剂包含甲醇。19.权利要求17或18的方法，其中将所述悬浮液加热至55℃。20.权利要求17
‑
19任一项的方法，其中将所述悬浮液搅拌60分钟。21.权利要求17
‑
20任一项的方法，其中通过真空过滤收集固体晶体。22.一种将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法。23.根据权利要求22的方法，所述方法包括：将塞尔帕替尼形式A与C1‑
C5醇合并以生成浆料；和从浆料中分离塞尔帕替尼形式B。24.根据权利要求22或23的方法，其中所述C1‑
C5醇为大约10℃至大约30℃。25.根据权利要求22
‑
24任一项的方法，其中所述C1‑
C5醇为大约15
‑
25℃。26.根据权利要求22
‑
25任一项的方法，其中所述C1‑
C5醇为大约20℃。27.根据权利要求22或23的方法，其中所述C1‑
C5醇为大约10℃至大约80℃。28.根据权利要求22
‑
27任一项的方法，其中所述C1‑
C5醇包含甲醇。29.根据权利要求22
‑
28任一项的方法，其中C1‑
C5醇包含至少90重量%甲醇。30.根据权利要求22
‑
29任一项的方法，其中将所述浆料搅拌或以其它方式搅动至少大约10分钟。31.根据权利要求22
‑
30任一项的方法，其中分离形式B包括真空过滤。32.根据权利要求22
‑
31任一项的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：罗索肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：