结晶RET抑制剂制造技术

本文提供了可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和障碍的塞尔帕替尼的一种结晶形式，和制备这种结晶形式的方法。式的方法。式的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶RET抑制剂
[0001]背景塞尔帕替尼（LOXO
‑
292或RETEVMO
TM
）是在美国被批准用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC、RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌的患者的RET抑制剂。塞尔帕替尼或6
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈具有以下化学结构：(式I)。
[0002]美国专利No. 10,584,124描述了塞尔帕替尼的几种晶型，包括被称为“形式A”的晶型，而本文公开了一种新的热力学更稳定的晶型和制备这种晶型的方法。这种新晶型可并入制剂，如片剂、胶囊剂和混悬剂中，以使患者获益。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.塞尔帕替尼的结晶形式，其特征在于以下至少一项：(a) 使用1.5418
ꢀÅ
的x
‑
射线波长测得的包含在21.1
°
处的峰和一个或多个在17.1
°
、17.7
°
和19.8
°ꢀ±ꢀ
0.2
°ꢀ
2θ处的峰的x
‑
射线粉末衍射（XRPD）图；或(b) 包含在28.0、48.0、80.4、106.8、130.2和134.9 ppm（分别
±ꢀ
0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的
13
C固态NMR谱。2.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有使用1.5418
ꢀÅ
的x
‑
射线波长测得的包含在21.1
°
处的峰和一个或多个在7.5
°
、12.0
°
、13.2
°
、17.1
°
、17.7
°
和19.8
°ꢀ±ꢀ
0.2
°ꢀ
2θ处的峰的x
‑
射线粉末衍射（XRPD）图。3.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有包含出现在7.5
°
、10.9
°
、12.0
°
、13.2
°
、17.1
°
、17.7
°
、18.2
°
、19.8
°
、21.1
°
和24.5
°ꢀ±ꢀ
0.2
°ꢀ
2θ处的特征峰的x
‑
射线粉末衍射（XRPD）图。4.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于包含在26.4、28.0、42.0、43.9、48.0、56.3、69.5、80.4、102.3、106.8、115.2、120.8、130.2、134.9、140.6、149.5、152.5和163.5 ppm（分别
±ꢀ
0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的
13
C固态NMR谱。5.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于包含在26.4、27.4、28.0、42.0、43.4、43.9、48.0、53.9、56.3、58.3、69.5、77.9、80.4、102.3、106.8、113.6、115.2、118.2、120.8、125.2、130.2、134.9、136.9、140.6、148.4、149.5、151.2、152.5、158.2和163.5 ppm（分别
±ꢀ
0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的
13
C固态NMR谱。6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1
‑
5任一项的塞尔帕替尼的结晶形式和可药用载体、稀释剂或赋形剂。7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述组合物含有小于大约20重量%的塞尔帕替尼的其它晶型。8.根据权利要求6的药物组合物，其中所述组合物含有小于大约10重量%的塞尔帕替尼的其它晶型。9.根据权利要求6的药物组合物，其中所述组合物含有小于大约5重量%的塞尔帕替尼的其它晶型。10.一种治疗患者的癌症的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的根据权利要求1
‑
9任一项的塞尔帕替尼。11.用于疗法的根据权利要求6
‑
9任一项的药物组合物。12.用于治疗癌症的根据权利要求6
‑
9任一项的药物组合物。13.根据权利要求12使用的药物组合物，其中所述癌症选自：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤2A型或2B型（分别为MEN2A或MEN2B）、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节细胞瘤病和宫颈癌。14.根据权利要求13使用的药物组合物，其中所述癌症是甲状腺髓样癌。15.根据权利要求13使用的药物组合物，其中所述癌症是肺癌，且所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌、RET融合肺癌或肺腺癌。
16.根据权利要求15使用的药物组合物，其中所述癌症是RET融合肺癌。17.一种制备权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式的方法，其包括步骤：(a) 将塞尔帕替尼悬浮在溶剂中；(b) 在搅拌的同时将所述悬浮液加热到50℃至60℃之间持续30至90分钟；(c) 去除热并让所述悬浮液冷却至室温以形成固体晶体；和(d) 收集固体晶体。18.权利要求17的方法，其中所述溶剂包含甲醇。19.权利要求17或18的方法，其中将所述悬浮液加热至55℃。20.权利要求17
‑
19任一项的方法，其中将所述悬浮液搅拌60分钟。21.权利要求17
‑
20任一项的方法，其中通过真空过滤收集固体晶体。22.一种将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法。23.根据权利要求22的方法，所述方法包括：将塞尔帕替尼形式A与C1‑
C5醇合并以生成浆料；和从浆料中分离塞尔帕替尼形式B。24.根据权利要求22或23的方法，其中所述C1‑
C5醇为大约10℃至大约30℃。25.根据权利要求22
‑
24任一项的方法，其中所述C1‑
C5醇为大约15
‑
25℃。26.根据权利要求22
‑
25任一项的方法，其中所述C1‑
C5醇为大约20℃。27.根据权利要求22或23的方法，其中所述C1‑
C5醇为大约10℃至大约80℃。28.根据权利要求22
‑
27任一项的方法，其中所述C1‑
C5醇包含甲醇。29.根据权利要求22
‑
28任一项的方法，其中C1‑
C5醇包含至少90重量%甲醇。30.根据权利要求22
‑
29任一项的方法，其中将所述浆料搅拌或以其它方式搅动至少大约10分钟。31.根据权利要求22
‑
30任一项的方法，其中分离形式B包括真空过滤。32.根据权利要求22
‑
31任一项的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：罗索肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：