JAK1选择性抑制剂制造技术

本申请涉及JAK1选择性抑制剂。本文披露了具有化学式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R1‑

【技术实现步骤摘要】
JAK1选择性抑制剂
[0001]本申请是申请日为2018年1月16日、申请号为201880018044.3、专利技术名称为“JAK1选择性抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。

技术介绍

[0002]JAK(杰纳斯相关激酶(Janus
‑
associated kinase))家族包括四个非受体酪氨酸激酶，JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，它们在细胞因子和生长因子介导的信号转导中起着关键作用(辛德勒(Schindler C)和达内尔(Darnell JE Jr.)，生物化学年评(Annu.Rev.Biochem)1995；64：621
‑
651)。激酶JAK1尤其与I型干扰素(例如IFNα)，II型干扰素(例如IFNγ)，普通γc链(例如IL
‑
2、IL
‑
4、IL
‑
7、IL
‑
9、IL
‑
15和IL
‑
21)和白介素
‑
6家族(IL
‑
10、IL
‑
13和I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有化学式(I)的化合物：其中：R1、R3、和R4各自独立地选自氢和甲基；R2选自氢、甲基、和
‑
CH2CH2OH；n是1或2；R5选自甲基、乙基、和
‑
CH2OR8；R6选自甲基、氯、和氟；R7选自甲基、乙基、和环丙基；并且R8选自甲基、乙基、和苄基；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1‑
R4各自独立地选自氢和甲基。3.根据权利要求1
‑
2所述的化合物，其中R1、R3、和R4全都是氢。4.根据权利要求1
‑
3所述的化合物，其中R2是甲基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是甲基或
‑
CH2OR8。6.根据权利要求1
‑
5所述的化合物，其中R8是甲基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是甲基或氟原子。8.根据权利要求1
‑
7所述的化合物，其中R6是氟原子。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是甲基。10.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(Ia)的结构：
其中：R
1a
、R
3a
、和R
4a
各自独立地选自氢和甲基；R
2a
选自氢、甲基、和
‑
CH2CH2OH；n是1或2；R
5a
选自甲基、乙基、和
‑
CH2OR
8a
；R
6a
选自甲基、氯、和氟；R
7a
选自甲基、乙基、和环丙基；并且R
8a
选自甲基、乙基和苄基；或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(Ib)的结构：其中：R
5b
选自甲基、乙基、和
‑
CH2OR
8b
；R
6b
选自甲基、氯、和氟；R
7b
选自甲基、乙基、和环丙基；并且R
8b
选自甲基、乙基和苄基；
或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1所述的化合物，选自：(R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(4
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
(3
‑
(乙基磺酰基)
‑2‑
氟苯基氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
(3
‑
(环丙基磺酰基)
‑2‑
氟苯基氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(S)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，4，5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，4，5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)丙酰胺；(S)
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)丙酰胺；(R)
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)丙酰胺；(S)
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)丙酰胺；(S)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丁酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丁酰胺；(S)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基
‑
1，4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)丁酰胺；(S)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基
‑
1，4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)丁酰胺；(S)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，4，5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)丁酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)一5
‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，4，5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)丁酰胺；(S)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，4，5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，4，5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(S)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
(2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
((3S，5S)
‑
3，4，5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)丁酰胺；(R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(S)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(R)
‑2‑
((3R，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)丁酰胺；(S)
‑2‑
((3R，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)丁酰胺；(S)
‑2‑
((3R，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑3‑
甲氧基丙酰胺；(R)
‑2‑
((3R，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑3‑
甲氧基丙酰胺；(S)
‑2‑
((3R，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)丁酰胺；(R)
‑2‑
((3R，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)丁酰胺；(S)
‑2‑
((3R，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑3‑
甲氧基丙酰胺；(R)
‑2‑
((3R，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑3‑
甲氧基丙酰胺；(S)
‑
N
‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
(2
‑
氟
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基氨基)嘧啶<...

【专利技术属性】
技术研发人员：KM尼尔松，ABM阿斯特兰，AIK贝里格伦，JR约翰松，MJ莱皮斯特，SP卡瓦特卡，苏启彬，JG克特尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：