【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD19抗体和多特异性结合蛋白
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年12月11日提交的美国临时专利申请号62/946,931的权益和优先权，其公开内容通过引用整体并入本文以用于所有目的。
[0003]本专利技术涉及抗CD19抗体和结合CD19、CD3和任选的血清白蛋白的多特异性结合蛋白。此外，本专利技术涉及包含这些抗体或多特异性结合蛋白的药物组合物、用于制备这些抗体或多特异性结合蛋白的表达载体和宿主细胞，以及使用这些抗体或多特异性结合蛋白治疗癌症的方法。
技术介绍
[0004]双特异性分子如(双特异性T细胞衔接器)构建体是由两个灵活连接的抗体衍生的结合结构域制成的重组蛋白构建体。构建体的一个结合结构域特异于靶细胞上选定的肿瘤相关表面抗原，第二个结合结构域特异于CD3，即T细胞上T细胞受体复合物的亚基。通过这种设计，构建体可以将T细胞与靶细胞瞬时连接，同时有效地激活T细胞对靶细胞的固有溶细胞潜能。
[0005]CD3受体复合物是由四条多肽链组成的蛋白质复合物。在哺乳动物中...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多特异性结合蛋白，其包含：(a)以5pM至1nM范围内的K
D
结合人CD19的第一抗原结合位点；和(b)以0.5nM至20nM范围内的K
D
结合人CD3的第二抗原结合位点。2.权利要求1的多特异性结合蛋白，其中所述多特异性结合蛋白是包含所述第一和第二抗原结合位点的融合蛋白。3.权利要求1或2的多特异性结合蛋白，其进一步包含半衰期延长结构域。4.权利要求3的多特异性结合蛋白，其中所述半衰期延长结构域包含结合人血清白蛋白的第三抗原结合位点。5.权利要求2
‑
4的多特异性结合蛋白，其中所述半衰期延长结构域不位于多肽链中的所述第一抗原结合位点和所述第二抗原结合位点之间。6.权利要求1
‑
5中任一项的多特异性结合蛋白，其中每个K
D
通过表面等离子共振测量。7.权利要求6的多特异性结合蛋白，其中所述第一抗原结合位点以5pM至0.1nM范围内的K
D
结合人CD19，并且所述第二抗原结合位点以0.5nM至10nM范围内的K
D
结合人CD3。8.权利要求6或7的多特异性结合蛋白，其中所述第二抗原结合位点结合人CD3的K
D
与所述第一抗原结合位点结合人CD19的K
D
的比值在10:1至1,000:1的范围内。9.权利要求1
‑
5中任一项的多特异性结合蛋白，其中每个K
D
通过生物层干涉法测量。10.权利要求9的多特异性结合蛋白，其中所述第一抗原结合位点以50pM至1nM范围内的K
D
结合人CD19，并且所述第二抗原结合位点以1nM至20nM范围内的K
D
结合人CD3。11.权利要求9或10的多特异性结合蛋白，其中所述第二抗原结合位点结合人CD3的K
D
与所述第一抗原结合位点结合人CD19的K
D
的比值在10:1至100:1的范围内。12.结合人CD19的抗原结合位点，所述抗体包含含有互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变结构域(VH)和含有互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3包含分别为SEQ ID NO:110、111、113、114、115和71的氨基酸序列，但不包含分别为SEQ ID NO:93、87、68、80、70和71的氨基酸序列。13.权利要求12的抗原结合位点，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3包含分别为SEQ ID NO:110、117、119、114、120和71的氨基酸序列，但不包含分别为SEQ ID NO:93、87、68、80、70和71的氨基酸序列。14.权利要求13的抗原结合位点，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3包含分别为SEQ ID NO:65、66、68、69、70和71的氨基酸序列。15.权利要求12
‑
14中任一项的抗原结合位点，其中所述VH包含与SEQ ID NO:62至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列，并且所述VL包含与SEQ ID NO:63至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列。16.权利要求12
‑
15中任一项的抗原结合位点，其中所述抗原结合位点包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列。17.权利要求12
‑
16中任一项的抗原结合位点，其中所述抗原结合位点以低于或等于1nM的K
D
结合人CD19。18.结合人CD19的抗原结合位点，所述抗体包含含有互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的VH和含有互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的VL，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、
LCDR2和LCDR3包含分别为SEQ ID NO:53、54、56、57、58和59的氨基酸序列，但不包含分别为SEQ ID NO:4、23、17、18、19和10的氨基酸序列。19.权利要求18的抗原结合位点，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3包含分别为SEQ ID NO:53、54、56、57、60和59的氨基酸序列，但不包含分别为SEQ ID NO:4、23、17、18、19和10的氨基酸序列。20.权利要求19的抗原结合位点，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3包含分别为SEQ ID NO:53、61、56、57、60和59的氨基酸序列，但不包含分别为SEQ ID NO:4、23、17、18、19和10的氨基酸序列。21.权利要求20的抗原结合位点，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3包含分别为SEQ ID NO:4、5、7、8、9和10的氨基酸序列。22.权利要求18
‑
21中任一项的抗原结合位点，其中所述VH包含与SEQ ID NO:1至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列，并且所述VL包含与SEQ ID NO:2至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列。23.权利要求22的抗原结合位点，其中所述抗原结合位点包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。24.权利要求18
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23中任一项的抗原结合位点，其中所述抗原结合位点以低于或等于0.3nM的K
D
结合人CD19。25.一种抗体，其包含权利要求12
‑
24中任一项所述的抗原结合位点。26.一种多特异性结合蛋白，其包含：(a)结合人CD19的第一抗原结合位点，其中所述第一抗原结合位点是权利要求12
‑
24中任一项的抗原结合位点；和(b)结合人CD3的第二抗原结合位点。27.权利要求26的多特异性结合蛋白，其进一步包含半衰期延长结构域。28.权利要求27的多特异性结合蛋白，其中所述半衰期延长结构域包含结合人血清白蛋白的第三抗原结合位点。29.权利要求28的多特异性结合蛋白，其中所述第三抗原结合位点包含含有互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的VH，其中所述HCDR1、HCDR2和HCDR3包含分别为SEQ ID NO:184、409和411的氨基酸序列，但不包含分别为SEQ ID NO:129、133和135的氨基酸序列。30.权利要求29的多特异性结合蛋白，其中所述第三抗原结合位点的所述HCDR1、HCDR2和HCDR3包含分别为SEQ ID NO:184、185和187的氨基酸序列，但不包含分别为SEQ ID NO:129、133和135的氨基酸序列。31.权利要求29的多特异性结合蛋白，其中所述第三抗原结合位点的所述HCDR1、HCDR2和HCDR3包含分别为SEQ ID NO:189、190和192的氨基酸序列，但不包含分别为SEQ ID NO:129、133和135的氨基酸序列。32.权利要求29
‑
31中任一项的多特异性结合蛋白，其中所述第三抗原结合位点的HCDR1、HCDR2和HCDR3包含分别为SEQ ID NO:189、193和195的氨基酸序列，但不包含分别为SEQ ID NO:129、133和135的氨基酸序列。33.权利要求32的多特异性结合蛋白，其中所述第三抗原结合位点的HCDR1、HCDR2和HCDR3包含分别为SEQ ID NO:123、124和126的氨基酸序列。
34.权利要求29
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33中任一项的多特异性结合蛋白，其中所述第三抗原结合位点的所述VH包含与SEQ ID NO:121至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。35.权利要求29
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34中任一项的多特异性结合蛋白，其中所述第三抗原结合位点的所述VH包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列。36.权利要求29
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35中任一项的多特异性结合蛋白，其中所述第三抗原结合位点以低于或等于10nM的K
D
结合人血清白蛋白。37.权利要求29
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36中任一项的多特异性结合蛋白，其中所述第三抗原结合位点以低于或等于2nM的K
D
结合蛋白A。38.权利要求29
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37中任一项的多特异性结合蛋白，其中所述第三抗原结合位点具有高于或等于60℃的解链温度。39.权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：PA博伊尔勒，J迈克尔森，B李，N梅塔，J贝尔克，N沙基，B普林兹，BM伦德，NR休斯顿，
申请(专利权)人：库利南肿瘤股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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