一种靶向还原敏感性聚合物胶束、制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及高分子生物医药技术领域，具体为一种靶向还原敏感性聚合物胶束、制备方法及应用。该方法以壳聚糖为原料，利用醚化反应，在壳聚糖结构中引入亲水性羧基，提高亲水性；然后与还原敏感中间体交联，得到含二硒键的两亲性还原敏感性壳聚糖；最后通过与靶向试剂的酯化反应，赋予聚合物靶向癌细胞的特性；原料来源广泛、无毒、价格低廉，可有效降低药物载体的成本，制备的靶向还原敏感性聚合物胶束具有释放药物快，与癌细胞结合能力强，药物释放准确、高效、安全的特点。解决现有技术中存在的药物载体材料安全性能低，与癌细胞的结合作用较弱，在刺激环境下药物不能快速释放，释放量少，达不到良好的治疗效果的问题。达不到良好的治疗效果的问题。达不到良好的治疗效果的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向还原敏感性聚合物胶束、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及高分子生物医药
，具体为一种靶向还原敏感性聚合物胶束、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]癌症是威胁人类健康的世界性难题，治疗癌症的方法有手术治疗、放疗和化疗。其中化疗最为常用且普遍，但在临床治疗中化疗对人体的正常细胞也有很大的杀伤力，因此有很严重的副作用。近年来纳米药物载体被广泛用于癌症化疗中，借助癌症血管的高通透性和癌组织的滞留(EPR)效应被动靶向，能够减轻化疗的副作用。其中刺激响应聚合物，是一种能够根据外部环境的微小变化进行反馈的高分子材料，作为新型的纳米药物载体受到了广泛关注。
[0003]癌细胞和组织的环境具有三低一高的特点，即低pH值、低氧、低糖和较高的谷胱甘肽(GSH)浓度。癌细胞内的GSH水平比血浆GSH水平高几倍。虽然GSH在不同癌细胞中含量不同，在癌细胞生长的不同生长阶段也具有特异性，但是总体上来说癌细胞的GSH浓度与正常细胞有明显差异，比正常细胞高出三个数量级，在结肠癌、胰腺癌、乳腺癌细胞内，GSH甚至高达一千倍。这样的浓度差异经常被用于还原敏感的聚合物材料的开发。二硒键在生理条件下稳定，但是在高浓度GSH存在下二硒键会迅速破裂，因此二硒键有良好的控释效果。但是由于药物载体与癌细胞的结合作用较弱，还需要增加对肿瘤部位的靶向作用。叶酸受体(FR)是与叶酸有非常高亲和力的肿瘤相关蛋白质，并通过癌细胞内吞机制使表面富含叶酸的纳米药物载体进入癌细胞，进而高效的杀伤癌细胞。
[0004]目前，在大多数聚合物药物递送系统中，药物载体有着材料安全性低，与癌细胞的结合作用较弱，在刺激环境下药物不能快速释放，释放量少，达不到良好的治疗效果的缺点。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中存在的药物载体材料安全性能低，与癌细胞的结合作用较弱，在刺激环境下药物不能快速释放，释放量少，达不到良好的治疗效果的问题，本专利技术提供一种靶向还原敏感性聚合物胶束、制备方法及应用。
[0006]为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0007]本专利技术提供一种靶向还原敏感性聚合物胶束，所述靶向还原敏感性聚合物的结构式如下：
[0008][0009]其中，n为壳聚糖聚合度，300≤n≤500；m为
‑
CH2的个数，m的取值为12～14的整数。
[0010]如权利要求1所述的靶向还原敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0011]利用壳聚糖、NaOH溶液、醚化试剂和异丙醇，制备得到中间产物Ⅰ；
[0012]利用还原敏感交联剂、DMF、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4
‑
二甲氨基吡啶和长链醇，制备得到中间产物Ⅱ；
[0013]利用中间产物Ⅰ、蒸馏水、中间产物Ⅱ、DMSO、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺，制备得中间产物Ⅲ；
[0014]利用中间产物Ⅲ、DMSO、靶向试剂、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
‑
二甲氨基吡啶，制备得到靶向还原敏感性聚合物；
[0015]利用靶向还原敏感性聚合物和DMSO，制备得到靶向还原敏感性聚合物胶束。
[0016]优选地，在制备得到中间产物Ⅰ的过程中，所述NaOH溶液为50％的NaOH溶液；所述壳聚糖与NaOH溶液、异丙醇和醚化试剂的质量比为1:(5～10):(8～12):(1～1.5)。
[0017]优选地，所述醚化试剂为氯乙酸、氯丙酸和氯丁酸中的一种或多种。
[0018]优选地，在制备得到中间产物Ⅱ的过程中，还原敏感交联剂与DMF的质量比为1:(3～5)；还原敏感交联剂、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4
‑
二甲氨基吡啶和长链醇的质量比为1:(0.6～1):(0.05～0.1):(0.9～1.3)。
[0019]优选地，所述还原敏感交联剂为3,3'
‑
二硒代二丙酸和/或3,3'
‑
二硫代二丙酸；所述长链醇为十四醇、十五醇和十六醇中的一种或多种。
[0020]优选地，在制备得中间产物Ⅲ的过程中，中间产物Ⅰ、蒸馏水的和DMF的质量比为1:(8～10):(10～15)；中间产物Ⅰ、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基琥珀酰亚胺和中间产物Ⅱ的质量比为1:(0.5～1):(0.02～0.05):(0.1～0.5)。
[0021]优选地，在制备得到靶向还原敏感性聚合物的过程中，中间产物Ⅲ与DMSO的质量比为1:(8～13)；中间产物Ⅲ、靶向试剂、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
‑
二甲氨基吡啶的质量比为1:(0.04～0.08):(0.02～0.05):(0.002～0.005)；所述靶向试剂为叶酸、亚叶酸、二氢叶酸和四氢叶酸中的一种或多种。
[0022]优选地，在制备得到靶向还原敏感性聚合物胶束的过程中，靶向还原敏感性聚合物与DMSO质量比为1:(100～120)。
[0023]如上述靶向还原敏感性聚合物胶束作为载体在制备抗癌药物中的应用。
[0024]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0025]本专利技术一种靶向还原敏感性聚合物胶束，靶向还原敏感性聚合物胶束结构中具有
两亲性结构，可增溶疏水抗癌药物，提高与癌细胞的结合作用；其次，该结构中还包括有还原敏感的二硒键及靶向性基团，能够在还原环境下使二硒键发生断裂，失去疏水基团，刺激释放药物并靶向癌细胞，具有释放药物快，与癌细胞结合能力强，药物释放准确、高效、安全的特点。
[0026]本专利技术还提供一种如上述靶向还原敏感性聚合物胶束的制备方法，该方法以壳聚糖为绿色原料，利用醚化反应，在壳聚糖结构中引入亲水性羧基，提高亲水性；然后与还原敏感中间体交联，得到含二硒键的两亲性还原敏感性壳聚糖。两亲性结构有利于增溶疏水抗癌药物，二硒键可在还原环境刺激下断裂，失去疏水基团，促进药物释放。最后，通过与靶向试剂的酯化反应，赋予聚合物靶向癌细胞的特性，原料来源广泛、无毒、价格低廉，可有效降低药物载体的成本，制备的靶向还原敏感性聚合物胶束具有释放药物快，与癌细胞结合能力强，药物释放准确、高效、安全的特点。
[0027]本专利技术还提供一种如上述制备方法制备的靶向还原敏感性聚合物胶束作为载体在制备抗癌药物中的应用，测试结果表明，该靶向还原敏感性聚合物胶束作为载体具有较低本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向还原敏感性聚合物胶束，其特征在于，所述靶向还原敏感性聚合物的结构式如下：其中，n为壳聚糖聚合度，300≤n≤500；m为
‑
CH2的个数，m的取值为12～14的整数。2.如权利要求1所述的靶向还原敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：利用壳聚糖、NaOH溶液、醚化试剂和异丙醇，制备得到中间产物Ⅰ；利用还原敏感交联剂、DMF、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4
‑
二甲氨基吡啶和长链醇，制备得到中间产物Ⅱ；利用中间产物Ⅰ、蒸馏水、中间产物Ⅱ、DMSO、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺，制备得中间产物Ⅲ；利用中间产物Ⅲ、DMSO、靶向试剂、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
‑
二甲氨基吡啶，制备得到靶向还原敏感性聚合物；利用靶向还原敏感性聚合物和DMSO，制备得到靶向还原敏感性聚合物胶束。3.根据权利要求2所述的靶向还原敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，在制备得到中间产物Ⅰ的过程中，所述NaOH溶液为50％的NaOH溶液；所述壳聚糖与NaOH溶液、异丙醇和醚化试剂的质量比为1:(5～10):(8～12):(1～1.5)。4.根据权利要求2或3所述的靶向还原敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述醚化试剂为氯乙酸、氯丙酸和氯丁酸中的一种或多种。5.根据权利要求2所述的靶向还原敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，在制备得到中间产物Ⅱ的过程中，还原敏感交联剂与DMF的质量比为1:(3～5)；还原敏感交联剂、1
‑
乙基

【专利技术属性】
技术研发人员：张康，董晓昱，王晨，杨晓武，代方方，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：