与甲状腺激素相关的疾患的治疗制造技术

公开了用于治疗和预防与包括但不限于脑和脊髓在内的中枢神经系统(“CN S”)中甲状腺激素的分布、转运和脱碘相关的医学疾患的方法和组合物。特别是公开了用于治疗艾伦

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与甲状腺激素相关的疾患的治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月22日提交的美国临时申请63/013,960、于2020年10月7日提交的美国临时申请63/088,523和于2021年1月8日提交的美国临时申请63/135,118的优先权，每一个都通过引用整体并入本文中。


[0003]本文公开的主题一般涉及用于诊断、治疗和预防与包括但不限于脑和脊髓在内的中枢神经系统(“CNS”)中甲状腺激素的分布、转运和脱碘相关的医学疾患的方法和组合物。在更具体的方面，本文公开的主题涉及用于治疗艾伦
‑
赫恩登
‑
达得利综合征(Allan Herndon Dudley Syndrome)的方法和组合物。

技术介绍

[0004]艾伦
‑
赫恩登
‑
达得利综合征(“AHDS”)于1944年被描述。然而，直到大约2004年，才将AHDS与甲状腺激素转运问题相关联，当时发现AHDS是由单羧酸转运蛋白8(“MCT8”)的突变引起的。MCT8由SLC16A2基因编码，MCT8转运多种碘化甲状腺氨酸，包括甲状腺激素T3和T4。尽管发生这种突变，受影响的个体(通常是男性，因为这是一种X连锁突变，女性作为携带者)通过测试血浆或血清中的甲状腺激素水平通常在“血液”中具有正常的甲状腺激素。换句话说，即使没有接受任何甲状腺激素药物治疗，他们血液中的甲状腺功能也可能正常，或者他们可能在血液中显示出代表或与甲状腺功能亢进的临床表现一致的甲状腺检测组(thyroid panel)。他们的甲状腺能够产生甲状腺激素，但由于发生基因突变，甲状腺激素的转运受到了影响，他们在CNS中，在细胞内水平下大部分在神经元中出现了严重的甲状腺功能减退。因此，患有AHDS的个体呈现出混杂的临床表现，即，这些个体在血液中呈现出甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常，但在CNS中呈现出严重的甲状腺功能减退。
[0005]MCT8在CNS中强烈表达。结果，特别是T3在CNS中(主要是关于神经元)没有被适当转运，导致脑组织细胞内严重的甲状腺功能减退。因此，患有AHDS的个体在脑中具有严重的甲状腺功能减退，但在血液中具有相对的甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常。由于AHDS，这些个体患有使人衰弱的疾患。他们在出生时可能相对正常，但在随后的几个月内可能出现张力减退的迹象。然后，个体变得逐渐恶化，出现严重的智力残疾和使人衰弱的运动障碍，包括肌张力障碍和痉挛。目前，没有针对这些AHDS个体的治疗方法。没有治愈方法。它也是一种相对罕见的疾病，据估计在全球影响超过大约50,000名个体，而目前已知病例不到500例。因此需要的是可以治疗AHDS(MCT8缺乏症)和/或减轻其一种或多种症状的方法和组合物。本文公开的组合物和方法解决了这些和其它需求。

技术实现思路

[0006]根据如本文所体现和广泛描述的所公开材料和方法的目的，所公开的主题在一方面涉及化合物、组合物以及制备和使用化合物和组合物的方法。在具体方面，所公开的主题
涉及用于治疗MCT8缺乏症(艾伦
‑
赫恩登
‑
达得利综合征或AHDS)和/或减轻其一种或多种症状以及治疗与AHDS相关的疾患的疗法。
[0007]在具体实例中，所公开的主题涉及用于预防和/或治疗因出现与叶酸缺乏相关的问题而患有AHDS的人的方法和组合物。在一些实施方案中，所公开的主题提供了一种向患有AHDS的人施用叶酸的方法。
[0008]在一些实施方案中，所公开的主题提供了一种向患有AHDS的人施用包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的方法，因为这类维生素连同叶酸的代谢一起起着复杂的作用。在一些实施方案中，所公开的主题还提供了一种向患有AHDS的个体施用还原叶酸的方法。在一些实施方案中，所公开的主题还提供了一种向患有AHDS的个体施用还原叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的方法。而在另一实施方案中，所公开的主题还提供了一种向患有AHDS的个体施用亚叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的方法。而在另一实施方案中，所公开的主题还提供了一种向患有AHDS的个体施用5
‑
甲基四氢叶酸(5
‑
methyltetrahydrofolate)、5
‑
甲基四氢叶酸(5
‑
methyltetetrahydrofolic acid)、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的方法。并且在一些实施方案中，包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的施用将治疗或预防CNS中的相关缺乏症，特别是与脑组织中的细胞有关的缺乏症。在一些实施方案中，所公开的主题包括包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的施用并且可以与一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素的施用相结合。在一些实施方案中，所公开的主题包括包含一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素的药物组合物或营养补充剂的施用。
[0009]在AHDS治疗方面，为了克服由于MCT8相关突变而导致将甲状腺激素转运到脑组织细胞中的能力降低，从业者采用了各种甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法，作为促进脑组织细胞中T3的一种手段。然而，如本文所述，这类疗法不能充分解决相关的叶酸缺乏或与叶酸相关的代谢物缺乏。以下实施方案有助于预防和治疗患有AHDS的个体的这类缺乏。此外，在治疗AHDS方面，为了解决发生在CNS外血液中的甲状腺功能亢进，以及解决发生在脑组织中的甲状腺功能减退，从业者采用了抗甲状腺药物和/或甲状腺激素药物作为降低CNS外血液中的T3水平和促进脑组织中甲状腺激素产生的一种手段。然而，如本文所述，这类疗法不能充分解决相关的叶酸缺乏或与叶酸相关的代谢物缺乏。以下实施方案也有助于预防和治疗患有AHDS的个体的这类缺乏。
[0010]在一些实施方案中，所公开的主题提供了一种施用甲状腺激素类似物与包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的方法。在其它实施方案中，代替包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂，或除包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂以外，施用可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。
[0011]在一些实施方案中，所公开的主题提供了一种施用甲状腺激素伴侣与包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的方法。在其它实施方案中，代替包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组
合物或营养补充剂，或除包含叶酸、维生素B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有单羧酸转运蛋白8(MCT8)缺乏症(艾伦
‑
赫恩登
‑
达得利综合征)的个体的方法，所述方法包括：向所述个体施用包含5
‑
甲基四氢叶酸或5
‑
甲基四氢叶酸的组合物。2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括施用维生素B6。3.如权利要求2所述的方法，其中所述维生素B6选自由以下组成的组：吡哆醛、吡哆醇、吡哆辛、吡哆胺、磷酸吡哆胺和盐酸吡哆辛。4.如权利要求2所述的方法，其中所述维生素B6是5
’‑
磷酸吡哆醛。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，所述方法还包括施用维生素B2。6.如权利要求5所述的方法，其中所述维生素B2选自由以下组成的组：核黄素、黄素单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和二氢
‑
黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，所述方法还包括施用甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，所述方法还包括施用甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法，其中所述甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激...

【专利技术属性】
技术研发人员：林茨，
申请(专利权)人：林茨，
类型：发明
国别省市：