苯乙酸类化合物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术提供苯乙酸类化合物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，涉及海洋天然产物领域。公开一个苯乙酸类化合物，其结构式如式(Ⅰ)所示，将其命名为4

【技术实现步骤摘要】
苯乙酸类化合物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用


[0001]本专利技术涉及海洋天然产物领域，具体涉及苯乙酸类化合物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。

技术介绍

[0002]骨质疏松症是一种常见的骨骼退行性疾病，主要表现为骨脆性增加、骨量减少和骨微结构破坏，严重威胁老龄化人群和绝经后女性的健康。破骨细胞(osteoclasts，OCs)是由单核细胞/巨噬细胞造血谱系前体细胞融合形成的特殊细胞，是人体内唯一具有骨吸收功能的细胞。破骨细胞活性缺陷导致骨硬化和骨髓衰竭，过度激活可导致骨质疏松症、类风湿性关节炎、肿瘤骨转移等溶骨性疾病，抑制OCs的形成和再吸收功能是治疗骨质疏松症的主要策略之一。海洋微生物是发现新型药源分子的新理想资源，关于海洋微生物天然产物抗破骨细胞分化抑制剂的研究报道较少，故其抗破骨细胞分化潜力有待进一步挖掘。
[0003]破骨细胞的形成是一个逐步过程，由核因子
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κB受体活化因子配体(Receptor activator ofnuclearkappaB ligand，RANKL)的受体激活剂与其在单核细胞/巨噬细胞前体上的受体RANK结合而启动。目前临床上运用的破骨细胞分化相关抑制剂主要为地诺昔单抗和双膦酸盐类药物，但都具有一定的并发症和副作用。因此，亟需寻找一种安全、有效、质量可控、经济的靶向抑制破骨细胞形成和骨吸收的药物，有效解决临床上对于破骨细胞分化抑制剂的巨大需求。

技术实现思路

[0004]本专利技术针对上述问题，提供苯乙酸类化合物(命名为4
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butoxy
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benzeneacetic acid)的新应用。
[0005]为达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：
[0006]本专利技术的苯乙酸类化合物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，所述苯乙酸类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，将其命名为4
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butoxy
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benzeneacetic acid：
[0007][0008][0009]在本专利技术中，进一步说明，所述的破骨细胞分化抑制剂为治疗破骨细胞过度活化造成的溶骨性疾病的药物。
[0010]在本专利技术中，进一步说明，所述的破骨细胞分化抑制剂为治疗骨质疏松、类风湿性关节炎、肿瘤转移骨破坏的药物。
[0011]在本专利技术还提供苯乙酸类化合物在制备NF
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κB核因子表达抑制剂药物中的应用。
[0012]在本专利技术中，进一步说明，所述破骨细胞分化抑制剂或NF
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κB核因子表达抑制剂药物，包括有效量的苯乙酸类化合物或其药用盐，和药学上可以接受的载体或辅剂。
[0013]在本专利技术中，进一步说明，所述的破骨细胞分化抑制剂或NF
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κB核因子表达抑制剂药物为口服制剂、注射剂型或外用剂型。
[0014]本专利技术还提供一种制备苯乙酸类化合物的方法，所述的苯乙酸类化合物是从菌核生枝顶孢霉(Acremonium sclerotigenum)C2F21的发酵培养物中制备分离得到的。
[0015]在本专利技术中，进一步说明，所述的制备苯乙酸类化合物的方法，具体步骤如下：
[0016]a)、制备菌核生枝顶孢霉(Acremonium sclerotigenum)C2F21的发酵培养物，用乙酸乙酯浸泡发酵培养物，将发酵物切成小块，超声提取15min，用布氏漏斗过滤，滤液经蒸馏浓缩后得到浸膏A；滤渣继续用乙酸乙酯提取3遍，经蒸馏浓缩后得到浸膏B；
[0017]b)、将浸膏A和浸膏B合并的粗提物经中压正相液相色谱，用石油醚/二氯甲烷作为洗脱剂，从体积比100：0～0：100进行梯度洗脱，收集石油醚/二氯甲烷体积比80：20梯度洗脱下来的流份，继续过中压反相C
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柱色谱，用甲醇/水作为洗脱剂，从体积比10：90～100：0进行梯度洗脱，收集甲醇/水体积比58：42梯度洗脱下来的流份，收集流份再经纯化后得到苯乙酸类化合物。
[0018]在本专利技术中，进一步说明，所述的步骤a)的制备菌核生枝顶孢霉(Acremonium sclerotigenum)C2F21的发酵培养物是将活化的菌核生枝顶孢霉(Acremonium sclerotigenum)C2F21接入种子培养基中，25℃，180rpm，培养72h制得种子液，将种子液以5％的接种量接入到发酵培养基中，25℃，静态培养100天制得发酵培养物。
[0019]在本专利技术中，进一步说明，所述的种子培养基配方为每1L升培养基中含有：麦芽提取粉15g，溴化钠20g，余量为水，pH 7.5。
[0020]在本专利技术中，进一步说明，所述的发酵培养基的配方为每1L三角瓶培养基中含有：大米130g，溴化钠3g，水150mL，pH 7.5。
[0021]本专利技术还提供菌核生枝顶孢霉(Acremonium sclerotigenum)C2F21在制备苯乙酸类化合物中的应用。
[0022]本专利技术通过试验得到：苯乙酸类化合物4
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benzeneacetic acid在10μM浓度下对LPS诱导的NF
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κB荧光素酶具有显著抑制作用(p<0.001)，活性与阳性药BAY相当，可以作为研制NF
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κB核因子表达抑制剂的先导化合物。
[0023]本专利技术通过试验得到：苯乙酸类化合物4
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benzeneacetic acid在6μM浓度下呈剂量依赖地显著抑制RANKL诱导的破骨前体细胞RAW264.7(小鼠单核巨噬细胞)和BMMs(Bone marrow macrophage cells，骨髓巨噬细胞)细胞分化成破骨细胞，且无明显细胞毒性，因此可望开发成为安全有效的新型破骨细胞分化抑制剂药物。
[0024]本专利技术通过试验得到：苯乙酸类化合物4
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benzeneacetic acid体内对破骨细胞激活导致骨破坏的经典模型
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卵巢切除骨质疏松小鼠的骨丢失具显著保护作用，降低破骨细胞在骨片上形成的骨凹陷面积，抑制破骨细胞的骨吸收活性，具有结构简单、方便服用、经济有效等优点。因此，能有效替代现有的双磷酸盐药物及地诺昔单抗。
[0025]本专利技术的一个目的是提供苯乙酸类化合物4
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benzeneacetic acid或其药用盐在制备NF
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κB核因子表达抑制剂或破骨细胞分化抑制剂药物中的应用。所述的抗破骨细胞分化类药物为治疗双磷酸盐、地诺昔单抗临床适应症的药物，用于防治骨质疏松、类风湿性关节炎、肿瘤转移骨破坏等溶骨性疾病。
[0026]本专利技术的另外一个目的是提供一个NF
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κB核因子表达抑制剂或破骨细胞分化抑制
剂药物，包括有效量的作为活性成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苯乙酸类化合物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，所述苯乙酸类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，将其命名为4
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butoxy
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benzeneacetic acid：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的破骨细胞分化抑制剂为治疗破骨细胞过度活化造成的溶骨性疾病的药物。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的破骨细胞分化抑制剂为治疗骨质疏松、类风湿性关节炎、肿瘤转移骨破坏的药物。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述苯乙酸类化合物还可以在制备NF
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κB核因子表达抑制剂药物中的应用。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述破骨细胞分化抑制剂或NF
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κB核因子表达抑制剂药物，包括有效量的苯乙酸类化合物或其药用盐，和药学上可以接受的载体或辅剂。6.一种用于制备权利要求1所述的苯乙酸类化合物的菌核生枝顶孢霉(Acremonium sclerotigenum)C2F21，其保藏编号为：GDMCC NO.60670。7.一种制备权利要求1所述的苯乙酸类化合物的方法，其特征在于，所述的苯乙酸类化合物是从菌核生枝顶孢霉(Acremonium sclerotigenum)C2F21的发酵培养物中制备分离得到的。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的制备苯乙酸类化合物的方法，具体步骤如下：a)、制备菌核生枝...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗小卫，谭艳辉，林妙萍，刘永宏，高程海，覃育宁，
申请(专利权)人：广西中医药大学，
类型：发明
国别省市：