鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗和/或预防Ⅰ型干扰素病药物中的应用制造技术

鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗和/或预防Ⅰ型干扰素病药物中的应用，其中，鼠尾草酸或其衍生物能通过抑制cGAS

【技术实现步骤摘要】
鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗和/或预防Ⅰ型干扰素病药物中的应用


[0001]本文涉及生物医药
，尤指涉及鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗和/或预防Ⅰ型干扰素病药物中的应用。

技术介绍

[0002]Ⅰ型干扰素病是近十年来概念较新的一组疾病，属于免疫缺陷病中的自身炎症性疾病，以体内Ⅰ型干扰素过度激活表达造成炎症损伤为突出特点。I干扰素病是一组遗传性自身炎症性疾病，其特征是I型干扰素(IFN)通路失调，导致多种细胞、组织、器官的功能损伤。
[0003]STING(stimulator of interferon genes)，又名为TMEM173、MITA、ERIS或MPYS，在胞质DNA刺激下，它响应来自胞质DNA受体的信号，在诱导产生干扰素的过程中发挥着关键性的作用。宿主细胞的DNA识别受体识别外源或内源的“非己”DNA后将信号传递给内质网上的节点分子STING，随后STING迅速二聚化并从内质网转移到核外周小体上。在这个过程中，激酶TBK1也会被招募并转移到核外周小体上激活，被激活的TBK1磷酸化转录因子IRF3，随后IRF3发生二聚化并进入细胞核激活多种靶基因的转录表达。正常激活的cGAS
‑
STING信号通路有助于机体识别和清除入侵的DNA病原微生物，但是异常过度激活的cGAS
‑
STING信号通路会造成机体发生炎症及自身免疫性疾病等，如Aicardi
‑
Goutieres综合征、系统性红斑狼疮或狼疮样疾病。
[0004]对于Ⅰ型干扰素病的治疗，抑制I型干扰素的产生具有重要意义。从理论上讲，Ⅰ型干扰素的抗体是一种潜在的治疗方式，体外试验显示抗Ⅰ型干扰素的抗体可阻止Ⅰ型干扰素及其相关基因的过度表达，并且目前显示干扰素单克隆抗体用于治疗系统性红斑狼疮正处于Ⅱ期临床实验阶段。另外，有研究指出在Janus kinase(JAK)抑制剂和逆转录酶抑制剂治疗下能改善Ⅰ型干扰素介导的一些相关疾病如AGS综合征，但是到目前为止，接受治疗的患者数量非常少，目前还没有来自临床试验的数据，而且这类药物对中枢神经系统疾病的影响难以判断。因此，开发一种高效且有安全性的治疗Ⅰ型干扰素相关疾病的药物是必要的。

技术实现思路

[0005]本申请要解决的技术问题是找寻一种治疗Ⅰ型干扰素疾病的高效，稳定以及有良好安全性的药物，具体地，本申请提供了鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗和/或预防Ⅰ型干扰素病药物中的应用。
[0006]在一方面，本申请中的鼠尾草酸或其衍生物包括但不限于鼠尾草酸、鼠尾草酚和迷迭香酚。鼠尾草酸(Carnosic acid,CA；CAS号:3650
‑
09
‑
7；分子式:C20H28O4；分子量:332.434；淡黄色粉末；易溶于DMSO等有机溶剂；其结构式Ⅰ如下所示)及其衍生物鼠尾草酚(Carnosol,CAS号:5957
‑
80
‑
2；分子式:C20H26O4；分子量:330.418；淡黄色粉末；可溶于甲醇和DMSO等溶剂；其结构式Ⅱ如下所示)和迷迭香酚(Rosmanol；CAS号:80225
‑
53
‑
2；分子
式:C20H26O5；分子量:346.42,白色粉末,溶于甲醇和DMSO等溶剂；其结构式Ⅲ如下所示)均为唇形科植物迷迭香中的成分，有着良好的抗炎、抗氧化、抗菌和抗病毒活性。
[0007]鼠尾草酸(式Ⅰ)、鼠尾草酚(式Ⅱ)和迷迭香酚(式Ⅲ)：
[0008][0009]申请人发现，鼠尾草酸能特异性抑制cGAS
‑
STING信号通路的异常活化，显著降低下游Ⅰ型干扰素以及相关基因如CXCL10,ISG以及IL
‑
6的表达。同时，在体内研究中，鼠尾草酸能显著抑制DMXAA诱导的Ⅰ型干扰素的水平，这为涉及Ⅰ型干扰素相关疾病的病人提供潜在的治疗方案。另外，鼠尾草酸还能有效降低Trex1
‑
/
‑
小鼠介导的Ⅰ型干扰素及有关基因的水平。值得注意的是，专利技术人还发现鼠尾草酸的下游产物鼠尾草酚以及迷迭香酚能特异性作用于cGAS
‑
STING信号通路，抑制Ⅰ型干扰素的产生。以上结果均提示，鼠尾草酸或其衍生物可以作为治疗和/或预防Ⅰ型干扰素病的候选药物。
[0010]本申请具有以下增益效果：
[0011]本申请提供了鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗和/或预防Ⅰ型干扰素病药物中的应用。通过大量的实验表明，鼠尾草酸或其衍生物在细胞水平能通过抑制cGAS
‑
STING信号通路的活化抑制Ⅰ型干扰素的表达。进一步研究表明，在体内实验中，鼠尾草酸能有效抑制Ⅰ型干扰素的过度活化以及改善Trex1
‑
/
‑
小鼠自身Ⅰ型干扰素及下游相关基因的水平。并且鼠尾草酸或其衍生物包括鼠尾草酚和迷迭香酚可以于植物中提取得到，来源广泛、安全性高，疗效显著，非常适于制备治疗和/或预防Ⅰ型干扰素介导的疾病的药物。
[0012]本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
附图说明
[0013]附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
[0014]图1为本申请的一种实施方案中鼠尾草酸在小鼠BMDM(骨髓来源的巨噬细胞)细胞中对cGAS
‑
STING信号通路活性的抑制效果的结果图。其中，HT
‑
DNA、poly(I:C)、cGAMP和DMXAA为cGAS
‑
STING信号通路的激活剂，p
‑
IRF3为IRF3蛋白的磷酸化形式，p
‑
STING为STING蛋白的磷酸化形式。p
‑
IRF3和p
‑
STING的增加代表cGAS
‑
STING信号通路的活化程度提高。
[0015]图2为本申请的一种实施方案中鼠尾草酸在人类PBMC(外周血单个核细胞)细胞中对cGAS
‑
STING信号通路活性的抑制效果的结果图。
[0016]图3为本申请的一种实施方案中鼠尾草酸在小鼠BMDM细胞中对Ⅰ型干扰素的mRNA水平的抑制效果的结果图。其中，DMSO为空白对照，CA为鼠尾草酸处理组。
[0017]图4为本申请的一种实施方案中鼠尾草酸在人类PBMC细胞中对Ⅰ型干扰素的mRNA水平的抑制效果的结果图。
[0018]图5为本申请的一种实施方案中鼠尾草酸或其衍生物鼠尾草酚和迷迭香酚在BMDM中对cGAS
‑
STING信号通路活性的抑制效果的结果图。
[0019]图6A
‑
图6B为本申本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗和/或预防Ⅰ型干扰素病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述鼠尾草酸或其衍生物为下述结构式所示的鼠尾草酸、鼠尾草酚或迷迭香酚：3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述鼠尾草酸或其衍生物以其药学上可接受的盐的形式存在。4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述Ⅰ型干扰素病选自Aicardi
‑
Goutieres综合征、腺苷脱氨酶2缺陷、系统性红斑狼疮、STING相关婴儿期起病血管病、蛋白酶体相关的自身炎症综合征、症状性腹泻/三肝肠综合征、X连锁网状色素异常症、脊柱软骨发育不良伴免疫调节异常、家族性冻疮狼疮和视网膜血管病变伴脑白质营养不良中的一种或更多种。5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物为抑制cGAS
‑
STING信号通路异常活化的抑制剂。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的应用，其中，所述药物通过口服、静脉内、皮内、经
皮、鞘内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、直肠内、膀胱内、肿瘤内、局部、肌肉内、皮下、粘膜、吸入、注射、输注，或...

【专利技术属性】
技术研发人员：柏兆方，徐广，肖小河，牟文清，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院第五医学中心，
类型：发明
国别省市：