用PLA2G2D拮抗剂治疗癌症或病毒感染的方法和组合物技术

本申请提供了涉及靶向PLA2G2D信号传导途径的拮抗剂(比如靶向PLA2G2D的拮抗剂)用于治疗疾病(比如癌症或传染病)的方法。本申请还提供了非天然存在的PLA2G2D多肽。供了非天然存在的PLA2G2D多肽。供了非天然存在的PLA2G2D多肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用PLA2G2D拮抗剂治疗癌症或病毒感染的方法和组合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于提交2020年1月30日提交的美国临时申请62/968,060的优先权权益，其内容通过引用以其整体并入本文。ASCII文本文件的序列表递交
[0002]关于ASCII文本文件的以下提交的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读的形式(CRF)(文件名：196882000140SEQLIST.TXT，记录日期：2021年1月29日，大小：34KB)。


[0003]本专利技术涉及靶向PLA2G2D信号传导途径的拮抗剂用于治疗疾病或病症的方法和组合物。

技术介绍

[0004]免疫系统对感染或疾病应答的机制取决于先天和适应性免疫元素之间的复杂相互作用。免疫应答的不需要的抑制仍然作为患者自身免疫系统或有希望的治疗比如免疫疗法对抗疾病或感染的主要障碍。例如，用免疫疗法治疗患者的努力中一个根本问题是，荷瘤状态与来源于肿瘤和宿主紊乱的免疫系统的免疫抑制机制有关，从而阻碍了疗法达到理想的功效。
[0005]本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容在此通过引用以其整体并入本文以用于所有目的。

技术实现思路

[0006]本申请提供了治疗疾病或病症(比如癌症或病毒感染)的方法。
[0007]在一方面中，本申请提供了治疗个体的癌症或病毒感染的方法，包括向个体施用有效量的靶向PLA2G2D信号传导途径的拮抗剂。在一些实施方式中，拮抗剂是靶向PLA2G2D的拮抗剂。在一些实施方式中，PLA2G2D是人PLA2G2D。在一些实施方式中，拮抗剂降低PLA2G2D的酶活性水平。在一些实施方式中，靶向PLA2G2D信号传导途径的拮抗剂阻断PLA2G2D上的催化位点。在一些实施方式中，拮抗剂靶向根据SEQ ID NO:1或5的人PLA2G2D上的H67催化位点。
[0008]在一些实施方式中，拮抗剂包括siRNA、miRNA、反义RNA或基因编辑系统。
[0009]在一些实施方式中，拮抗剂包括抑制PLA2G2D的试剂(比如阻断PLA2G2D与免疫细胞结合的试剂或抑制PLA2G2D活性的试剂)。在一些实施方式中，免疫细胞是T细胞。
[0010]在一些实施方式中，拮抗剂包括抗PLA2G2D抗体。在一些实施方式中，抗PLA2G2D抗体是单克隆抗体。在一些实施方式中，拮抗剂是包括抗PLA2G2D抗体部分和第二部分的融合蛋白或免疫偶联物。在一些实施方式中，第二部分包括细胞因子。
[0011]在一些实施方式中，拮抗剂包括阻断PLA2G2D与免疫细胞结合的抑制性PLA2G2D多
肽。
[0012]在一些实施方式中，抑制性PLA2G2D多肽用比对PLA2G2D更大的亲和力结合至免疫细胞。在一些实施方式中，免疫细胞是T细胞。在一些实施方式中，抑制性多肽进一步包括稳定结构域。在一些实施方式中，稳定结构域是Fc结构域。在一些实施方式中，抑制性PLA2G2D多肽具有约50至约200个氨基酸的长度。在一些实施方式中，抑制性PLA2G2D多肽在对应于根据SEQ ID NO:1或5的位置67处组氨酸(H67)的位置处具有突变。在一些实施方式中，抑制性PLA2G2D多肽包括SEQ ID NO:3、4、7或8的氨基酸序列。
[0013]在根据上述任何一种方法的一些实施方式中，疾病或病症是癌症。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，癌症是晚期或恶性肿瘤。在一些实施方式中，癌症具有增加的PLA2G2D的表达水平。在一些实施方式中，癌症选自由以下组成的组中：肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、尿路上皮癌、睾丸癌、卵巢癌和黑素瘤。在一些实施方式中，疾病或病症是病毒感染。在一些实施方式中，感染部位具有增加的PLA2G2D的表达水平。
[0014]在根据以上任何一种方法的一些实施方式中，方法进一步包括施用第二试剂。在一些实施方式中，第二试剂选自由化疗剂、免疫调节剂、抗血管生成剂、生长抑制剂和抗肿瘤剂组成的组中。在一些实施方式中，第二试剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂特异性靶向PD
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L1、PD
‑
L2、CTLA4、PD
‑
L2、PD
‑
1、CD47、TIGIT、GITR、TIM3、LAG3、CD27、4
‑
1BB或B7H4。在一些实施方式中，第二试剂包括包含特异性结合肿瘤抗原的嵌合抗原受体的细胞。在一些实施方式中，拮抗剂和第二试剂同时地(simultaneously)或同期地(concurrently)施用。在一些实施方式中，拮抗剂和第二试剂依次地施用。在一些实施方式中，拮抗剂和/或第二试剂胃肠外施用。在一些实施方式中，将拮抗剂直接施用于癌组织或感染部位。
[0015]在根据以上任何方法的一些实施方式中，拮抗剂以约0.001μg/kg至约100mg/kg的剂量施用。
[0016]在根据以上任何方法的一些实施方式中，在施用拮抗剂后个体在癌组织中或在感染部位处具有增加的免疫细胞数量。在一些实施方式中，免疫细胞是T细胞。在一些实施方式中，T细胞是活化的T细胞。在一些实施方式中，在施用拮抗剂后癌组织中或感染部位处的免疫细胞数量增加至少约5％(比如至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、1倍、2倍、3倍、4倍或5倍)。
[0017]在根据以上任何方法的一些实施方式中，在施用拮抗剂后癌组织中或感染部位处的免疫细胞产生增加水平的细胞因子。在一些实施方式中，细胞因子是IFNγ和/或IL
‑
2。在一些实施方式中，在施用拮抗剂后细胞因子的水平增加至少约5％(比如至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、1倍、2倍、3倍、4倍或5倍)。
附图说明
[0018]图1A
‑
1D显示了PLA2G2D在人(图1A)肺腺癌、(图1B)三阴性乳腺癌、(图1C)活肝细胞癌和(图1D)胃腺癌中高度差异地表达。还指出了PD
‑
1、CTLA
‑
4和TIGIT的相对表达和显著性。
[0019]图2A显示了在抗
‑
CD3和抗
‑
CD28刺激存在的情况下，可溶性人PLA2G2D
‑
Fc蛋白剂
量依赖性地抑制PBMC衍生的CD4+和CD8+T细胞增殖。
[0020]图2B显示了人PLA2G2D
‑
Fc蛋白对PBMC衍生的CD4+和CD8+T细胞增殖的影响的定量图。
[0021]图3A
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3C显示了在抗
‑
CD3和抗
‑
CD28刺激存本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗个体的癌症或病毒感染的方法，其包括向个体施用有效量的靶向PLA2G2D信号传导途径的拮抗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述拮抗剂是抑制或下调PLA2G2D的拮抗剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述PLA2G2D是人PLA2G2D。4.根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述拮抗剂降低PLA2G2D的酶活性水平。5.根据权利要求4所述的方法，其中靶向PLA2G2D信号传导途径的拮抗剂阻断PLA2G2D上的催化位点。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述拮抗剂靶向根据SEQ ID NO:1或5的人PLA2G2D上的H67催化位点。7.根据权利要求1
‑
3的任一项所述的方法，其中所述拮抗剂包括siRNA、miRNA、反义RNA或基因编辑系统。8.根据权利要求1
‑
3的任一项所述的方法，其中所述拮抗剂阻断PLA2G2D与免疫细胞的结合。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述免疫细胞是T细胞。10.根据权利要求1
‑
3的任一项所述的方法，其中所述拮抗剂包括抗PLA2G2D抗体。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗PLA2G2D抗体是单克隆抗体。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述拮抗剂是进一步包括第二部分的融合蛋白或免疫偶联物。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述第二部分包括细胞因子。14.根据权利要求1
‑
3的任一项所述的方法，其中所述拮抗剂包括阻断PLA2G2D与免疫细胞结合的抑制性PLA2G2D多肽。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抑制性PLA2G2D多肽以比野生型PLA2G2D更大的亲和力结合免疫细胞。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述免疫细胞是T细胞。17.根据权利要求14
‑
16的任一项所述的方法，其中所述抑制性PLA2G2D多肽进一步包括稳定结构域。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述稳定结构域是Fc结构域。19.根据权利要求14
‑
18的任一项所述的方法，其中抑制性PLA2G2D多肽具有约50至约200个氨基酸的长度。20.根据权利要求14
‑
19的任一项所述的方法，其中所述抑制性PLA2G2D多肽具有a)对应于根据SEQ ID NO:1或5的位置67处的组氨酸(H67)的位置处的突变或b)对应于根据SEQ ID NO:5的位置80处的甘氨酸(G80)的位置处的突变。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抑制性PLA2G2D多肽包括选自由SEQ ID NO:3、4、或7
‑
12组成的组中的氨基酸序列或其变体。22.根据权利要求1
‑
21的任一项所述的方法，其中疾病或病症是癌症。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中所述癌症是晚期或恶性肿瘤。25.根据权利要求22
‑
24的任一项所述的方法，其中所述癌症具有增加的PLA2G2D的表
达水平。...

【专利技术属性】
技术研发人员：LF，
申请(专利权)人：阿昔单抗治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：