一种非布司他片制造技术

本公开涉及一种非布司他片。具体而言，本公开涉及单位剂型中非布司他的量为24mg以及48mg的非布司他片。48mg的非布司他片。

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他片


[0001]本公开涉及一种非布司他片，其为包芯片，该制剂包括含有药物的片芯及包覆于片芯上的包衣，属于药物制剂领域。

技术介绍

[0002]口服给药是一种非常有利的药物递送途径，将口服施用的制剂置于口腔中并吞咽，给药简单、方便、无痛、不需要任何专门的设备或医护人员的参与，具有良好的患者依从性且正本低。
[0003]胃排空是人体正常消化过程的一部分，其导致经口服途径进入胃部的药物制剂通常在胃内仅停留较短的时间，短的胃停留时间限制了许多类型的口服施用的药物的生物利用度，特别是胃内局部作用、优先在上胃肠道吸收或在下胃肠道的环境中吸收的药物，及在中性或碱性pH下不稳定的或具有低溶解度的药物，这种类型的药物可以通过胃滞留制剂递送。
[0004]缓/控释片是指能够以预先确定的速率和/或在给药后预先确定的时间来释放药物从而在所需要的一段时间内保持所需要的药理学活性。这样的制剂在预先确定的时间段内或者在预先确定的吸收位点向机体提供药物，从而相对于常规的(例如速释)制剂来说，可以在较长的时间段内保持药物水平处于治疗范围内。包含核心的剂型是产生缓/控释片的形式，最常使用的材料为亲水性材料，其一旦与生理介质接触之后，即膨胀并成为胶体。当剂型暴露于生理介质时，外围将开始水合并形成胶体基质，随着介质持续地渗透剂型，胶体基质的厚度增加。药物通过基质扩散和/或侵蚀基质从而被释放。
[0005]非布司他是一种由日本帝人制药开发的的口服非嘌呤黄嘌呤氧化酶(NP
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SIXO)选择性抑制剂，其主要用于痛风患者高尿酸血症的慢性治疗、已发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症的治疗以及与癌症化疗相关的高尿酸血症(肿瘤溶解综合症)的治疗。主要副反应是在治疗早期常伴随痛风急性发作，增加痛风发作频率，严重影响了患者的顺应性。
[0006]武田制药的专利申请CN103210084A公开了一种含有非布司他的新型组合物，包括含有非布司他的立即释放珠粒及缓释释放珠粒，通过膜控的方式达到缓释效果，该申请
技术介绍
中指出，在延长的时间段内保持药物浓度高于100ng/mL的临界浓度的非布司他制剂被期望可以产生较高的药效，并且将会是控制高尿酸血症、痛风和许多其他疾病状态的期望的治疗选择。但涉及该申请的临床项目TMX
‑
67XR后因未公开的原因项目终止，充分证明了非布司他缓/控释片在开发上存在很大的难度。

技术实现思路

[0007]本公开提供一种非布司他片，其包含包芯片和含有非布司他的速释组分，所述包芯片包括含有活性药物非布司他的片芯，和包覆于片芯的包衣层，单位剂型中非布司他的量为24mg或48mg。
[0008]本公开中所述的片芯位于包衣层内，Y轴方向片芯两侧的包衣层厚度至少有一侧
小于X轴方向的包衣层厚度(附图1为示意图，其中Y轴方向片芯两侧分别对应图中上下两个面)。
[0009]本公开中所述的沿着冲头运动方向的轴向(上述“Y”轴)包衣厚度是通过包衣原料在模片中的加入量以及片剂成形时所用的冲压力进行确定的。而沿“X”轴方向(与冲头运动方向垂直方向)的包衣厚度通过内核尺寸、内核在模片内的位置以及模片直径来确定。
[0010]本公开提供的非布司他的包芯片提供足以使其在进食状态下胃部滞留的初始直径，例如约12
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18mm直径的片剂在进食状态下通常可以抵抗通过幽门括约肌，具体的本公开的非布司他的包芯片的初始最大直径可以为12
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16mm，可选13
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15mm。
[0011]可选的实施方案中，本公开提供的包芯片为胃部滞留的包芯片。
[0012]可选的实施方案中，Y轴方向片芯两侧的包衣层厚度相同或者不相同，片芯的一侧的包衣层厚度可以为0.5
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2.2mm，可选1.0
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2.0mm，可选1.5
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1.8mm，可选1.7
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1.9mm；片芯另一侧的包衣层厚度可以为0.3
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2.0mm，可选0.8
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1.8mm，可选1.2
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1.4mm，可选1.0
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1.5mm。
[0013]本公开中提供的包芯片，由于特殊的沿Y轴方向包衣厚度的选择，使得活性物质非布司他在预定延缓时间段释放，达到控释效果，所述的包衣层能够在水性介质中浸泡至少1小时之后破裂，释放活性物质，可选1.5小时之后破裂，可选2小时以后破裂，本公开中提供的包芯片的包衣层在水性介质中的破裂时间不晚于4小时。本公开中所述的包衣层在水性介质中破裂时间的考察是指采用桨法50rpm，在pH4.5PBS
‑
0.5％SDS介质500mL中考察的结果。
[0014]对于给定活性药物而言，如果能够用将药物可控地几乎完全输送至特定吸收窗口，或者在胃肠道中该活性药物的降解或代谢较高的区域优先地避免或降低释放速率，此外，将活性药物递送至吸收窗口可以增加药物的功效和/或减少或消除副作用。出于该方面考虑，包衣层破裂太晚则可能错过吸收窗，本公开中提供的包芯片，所述包衣层能够在粘性介质中浸泡时间≤6小时时发生破裂，释放活性物质，可选≤5小时破裂，可选≤4小时破裂。本公开中所述的包衣层在粘性介质中破裂时间的考察是指采用采用篮法75rpm，500mL pH4.5 PBS
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2.5％HPMC K100LV介质中实验2h，再更换至500ml 0.1MHCl
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3％HPMC E5LV介质中继续实验，考察在粘性介质中破裂时间。
[0015]本公开中所述的包衣层按照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以2.5％HPMC K100LV
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pH6.0磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质，温度为37
±
0.5℃，转速为每分钟150转，4h后弃去上述各溶出杯中的介质，随即在各溶出杯中加入900ml预热至37
±
0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液，转速不变，继续依法操作，3
‑
5h破裂。
[0016]当包芯片的破裂位置在X轴方向时，由于开口太小，纵深比较长(如附图4所示)，导致药物释放缓慢，故Y轴方向片芯两侧的包衣层厚度至少有一侧小于X轴方向的包衣厚度，使得包衣破裂释放活性药物在Y轴方向发生，保证了片芯药物的快速释放(如附图2所示)。
[0017]本公开中，延缓时间段内片芯的释放量不大于片芯非布司他的总量的约10％应理解为片芯基本无药物释放，片芯在延缓时间届满后在很短的时间内释放全部或基本全部的非布司他，具体为包衣层破裂1小时内，片芯的非布司他释放量为片芯非布司他总量的65％以上，可选70％以上，可选75％以上。
[0018]本公开的包芯片采用压制包衣技术(compression
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coated technology)成形，以下将详细说明。压包片剂通常是通过将一部分粉状或颗粒状包衣原料置本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非布司他片，其包含包芯片和含有非布司他的速释组分，所述包芯片包括含有活性药物非布司他的片芯，和包覆于片芯的包衣层，单位剂型中非布司他的量为24mg或48mg。2.根据权利要求1所述的非布司他片，所述片芯位于包衣层内，Y轴方向片芯两侧的包衣层厚度至少有一侧小于X轴方向的包衣层厚度。3.根据权利要求1所述的非布司他片，包芯片的最大直径为12
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16mm，优选13
‑
15mm。4.根据权利要求1所述的非布司他片，所述的包衣层能够在水性介质中浸泡至少1小时之后破裂，优选1.5小时之后破裂，最优选2小时以后破裂。5.根据权利要求1所述的非布司他片，所述包衣层在粘性介质中浸泡时间≤6小时时发生破裂，优选≤5小时破裂，最优选≤4小时破裂。6.根据权利要求1所述的非布司他片，包衣层破裂1小时内，片芯的非布司他释放量为片芯非布...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈爱玲，胡碧云，潘凯，郭辰宁，马爱明，莫志荣，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：