脂质纳米颗粒制造技术

本发明专利技术提供了一种脂质纳米颗粒，其脂质成分中包含式(IV)所示的化合物。本发明专利技术还提供了所述脂质纳米颗粒的制备方法、所述脂质纳米颗粒的药物组合物，以及所述脂质纳米颗粒和药物组合物在递送核酸中的应用。组合物在递送核酸中的应用。组合物在递送核酸中的应用。

【技术实现步骤摘要】
脂质纳米颗粒


[0001]本专利技术涉及一种新的脂质纳米颗粒，其脂质成分包含一类新的可电离的阳离子脂质化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体。本专利技术还涉及所述脂质纳米颗粒的制备方法、包含所述脂质纳米颗粒的药物组合物，以及所述脂质纳米颗粒或药物组合物在递送生物活性物质如核酸(例如mRNA、miRNA、siRNA、saRNA、ASO、DNA等)中的应用。

技术介绍

[0002]基因治疗是指将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿细胞内基因缺陷或异常，从而达到治疗目的。在过去几十年中，通过基因治疗手段来治疗临床疾病的相关研究越来越受到重视，特别是近年siRNA相关药物和mRNA疫苗获得FDA批准用于临床治疗，进一步推进了基因治疗领域的研究和相关投入。
[0003]核酸药物由于其性质独特，能够作用于常规小分子化药、蛋白或抗体药物难以作用的不可成药靶点，在肿瘤、感染性疾病和遗传性疾病等疾病治疗或预防领域具有重大应用价值。
[0004]但核酸物质在生物体内很容易在核酸酶的作用下发生降解，并且核酸物质本身带负电荷，很难通过细胞膜从而进入到细胞内。因此，递送技术是核酸药物开发的一个主要难题。
[0005]脂质纳米颗粒(LNP)作为一种核酸递送材料，具有制备简单、生物降解性好、无免疫原性、安全性好等优点，是目前最主要的核酸递送体系之一。Moderna和BioNTech开发的核酸疫苗采用LNP作为递送系统，LNP主要成分包括阳离子脂质分子(Cationic Lipid)、胆固醇、中性脂质和聚乙二醇缀合脂质。其中，阳离子脂质分子是LNP递送系统的核心，其分子结构对整个脂质体纳米颗粒递送效率、靶向性、制剂稳定性等方面起着决定性的作用。
[0006]由于实现不同种类核酸物质递送以及不同靶点的特异性递送对于递送体系有不同要求，为了满足基因治疗的不同需求，需要进一步开发新的脂质分子并不断完善LNP技术，以取得具有良好核酸递送效率的新型LNP制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术研发了一类新的脂质纳米颗粒，可用于递送各种生物活性物质，具有高效的递送效率。
[0008]在一个方面，本专利技术提供了一种纳米颗粒组合物，其中，包含脂质组分，以及任选地包含荷载；
[0009]其中，所述脂质组分中包含如下摩尔百分比的组分：
[0010]可电离阳离子脂质20mol％
‑
85mol％：
[0011]结构性脂质10mol％
‑
75mol％；
[0012]中性脂质1.0mol％
‑
30mol％；
[0013]聚合物脂质0.25mol％
‑
10mol％；
[0014]其中所述可电离阳离子脂质为式(IV)所示化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，
[0015][0016]其中，
[0017]M1和M2独立地选自
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
SC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
、
‑
OC(O)S
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NR
a
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SC(O)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
C(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)
‑
、
‑
NR
a
C(O)S
‑
、
‑
SC(O)NR
a
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
C(S)O
‑
、
‑
OC(S)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(S)O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
或
‑
S(O)0‑2‑
；
[0018]Q选自化学键、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
SC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(O)NR
b
‑
、
‑
OC(O)S
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NR
b
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SC(O)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
NR
b
‑
、
‑
C(O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(O)
‑
、
‑
NR
b
C(O)S
‑
、
‑
SC(O)NR
b
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
C(S)O
‑
、
‑
OC(S)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(S)O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
、亚苯基或亚吡啶基，其中，所述亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代；
[0019]G5选自化学键或C1‑8亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；
[0020]G
6a
和G
6b
独立地选自化学键或C1‑7亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；
[0021]G
6a
和G
6b
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.纳米颗粒组合物，其中，包含脂质组分，以及任选地包含荷载；其中，所述脂质组分中包含如下摩尔百分比的组分：可电离阳离子脂质20mol％
‑
85mol％：结构性脂质10mol％
‑
75mol％；中性脂质1.0mol％
‑
30mol％；聚合物脂质0.25mol％
‑
10mol％；其中所述可电离阳离子脂质为式(IV)所示化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，M1和M2独立地选自
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
SC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
、
‑
OC(O)S
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NR
a
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SC(O)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
C(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)
‑
、
‑
NR
a
C(O)S
‑
、
‑
SC(O)NR
a
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
C(S)O
‑
、
‑
OC(S)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(S)O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
或
‑
S(O)0‑2‑
；Q选自化学键、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
SC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(O)NR
b
‑
、
‑
OC(O)S
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NR
b
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SC(O)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
NR
b
‑
、
‑
C(O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(O)
‑
、
‑
NR
b
C(O)S
‑
、
‑
SC(O)NR
b
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
C(S)O
‑
、
‑
OC(S)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(S)O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
、亚苯基或亚吡啶基，其中，所述亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代；G5选自化学键或C1‑8亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；G
6a
和G
6b
独立地选自化学键或C1‑7亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；G
6a
和G
6b
的总长度为0、1、2、3、4、5、6或7个碳原子；R9、R
10
和R**独立地选自H、C1‑8烷基、
‑
L
c
‑
OR
c
、
‑
L
c
‑
SR
c
或
‑
L
c
‑
NR
c
R
’
c
；G1、G2、G3和G4独立地选自化学键、C1‑
13
亚烷基、C2‑
13
亚烯基或C2‑
13
亚炔基，其任选地被一个或多个R
s
取代；G1和G2的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；G3和G4的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；R3和R4独立地选自H、C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤代烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、C6‑
10
芳基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代：或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基，其任选地被一个或多个R*取代；或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代；R*独立地选自H、卤素、氰基、C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤代烷基、
‑
L
b
‑
OR
b
、
‑
L
b
‑
SR
b
或
‑
L
b
‑
NR
b
R
’
b
；R5、R6、R7和R8独立地选自C1‑8烷基，所述烷基任选地被一个或多个R*取代；R1和R2独立地选自C4‑
20
烷基、C4‑
20
烯基或C4‑
20
炔基，其任选地被一个或多个R取代，以及
其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被
‑
NR
”‑
替换；R
s
独立地选自H、C1‑
14
烷基、
‑
L
d
‑
OR
d
、
‑
L
d
‑
SR
d
或
‑
L
d
‑
NR
d
R
’
d
；R独立地选自H、C1‑
20
烷基、
‑
L
a
‑
OR
a
、
‑
L
a
‑
SR
a
或
‑
L
a
‑
NR
a
R
’
a
；R”独立地选自H或C1‑
20
烷基；L
a
和L
e
独立地选自化学键或C1‑
20
亚烷基；L
b
和L
f
独立地选自化学键或C1‑
10
亚烷基；L
c
独立地选自化学键或C1‑8亚烷基；L
d
独立地选自化学键或C1‑
14
亚烷基；R
a
和R
’
a
独立地选自H、C1‑
20
烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1‑
20
烷基、
‑
L
e
‑
OR
e
、
‑
L
e
‑
SR
e
或
‑
L
e
‑
NR
e
R
’
e
；R
b
和R
’
b
独立地选自H、C1‑
10
烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1‑
10
烷基、
‑
L
f
‑
OR
f
、
‑
L
f
‑
SR
f
或
‑
L
f
‑
NR
f
R
’
f
；R
c
和R
’
c
独立地选自H或C1‑8烷基；R
d
和R
’
d
独立地选自H或C1‑
14
烷基；R
e
和R
’
e
独立地选自H或C1‑
20
烷基；R
f
和R
’
f
独立地选自H或C1‑
10
烷基。2.权利要求1的纳米颗粒组合物，其中，所述脂质组分中包含如下摩尔百分比的组分：可电离阳离子脂质25mol％
‑
65mol％；结构性脂质25mol％
‑
70mol％；中性脂质1mol％
‑
25mol％；聚合物脂质0.5mol％
‑
8mol％；优选地，所述脂质组分中包含如下摩尔百分比的组分：可电离阳离子脂质30mol％
‑
60mol％；结构性脂质27.5mol％
‑
66mol％；中性脂质1.5mol％
‑
20mol％；聚合物脂质1mol％
‑
5mol％；优选地，所述脂质组分中包含如下摩尔百分比的组分：可电离阳离子脂质30mol％
‑
50mol％；结构性脂质30.5mol％
‑
66mol％；中性脂质1.5mol％
‑
20mol％；聚合物脂质1mol％
‑
5mol％。3.权利要求1或2的纳米颗粒组合物，其中所述式(IV)化合物具有式(V)所示结构：其中，Q选自
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
SC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(O)NR
b
‑
、
‑
OC(O)S
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NR
b
C
(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SC(O)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
NR
b
‑
、
‑
C(O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(O)
‑
、
‑
NR
b
C(O)S
‑
、
‑
SC(O)NR
b
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
C(S)O
‑
、
‑
OC(S)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(S)O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
；G
6a
和G
6b
独立地选自化学键或C1‑5亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R**取代；G
6a
和G
6b
的总长度为0、1、2、3、4或5个碳原子；R9和R**独立地选自H、C1‑6烷基、
‑
L
c
‑
OR
c
或
‑
L
c
‑
NR
c
R
’
c
；L3和L5之一，或L4和L6之一选自
‑
(CR
s
R
s
’
)2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
，另一为化学键；G
1a
、G
1b
、G
2a
、G
2b
、G
3a
、G
3b
、G
4a
和G
4b
独立地为化学键或C1‑7亚烷基，其任选地被1、2、3、4或5个R
s
取代；G
1a
、G
1b
、G
2a
和G
2b
的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；G
3a
、G
3b
、G
4a
和G
4b
的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；R3和R4独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；R*独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
L
b
‑
OR
b
或
‑
L
b
‑
NR
b
R
’
b
；R5、R6、R7和R8独立地选自C1‑6烷基，所述烷基任选地被1、2、3、4或5个R*取代；Y1和Y2独立地选自O、S或NR
a
；L1和L2独立地选自
‑
(CRR
’
)2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
或
‑
NR
”‑
；G7、G8、G9和G
10
独立地选自化学键或C1‑
12
亚烷基，其任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；G9与G
10
的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；G7、G8、G9或G
10
中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；R
s
和R
s
’
独立地选自H、C1‑
10
烷基、
‑
L
d
‑
OR
d
或
‑
L
d
‑
NR
d
R
’
d
；R和R
’
独立地选自H、C1‑
14
烷基、
‑
L
a
‑
OR
a
或
‑
L
a
‑
NR
a
R
’
a
；R”独立地选自H或C1‑
14
烷基；L
a
独立地选自化学键或C1‑
14
亚烷基；L
b
独立地选自化学键或C1‑6亚烷基；L
c
独立地选自化学键或C1‑6亚烷基；L
d
独立地选自化学键或C1‑
10
亚烷基；R
a
和R
’
a
独立地选自H、C1‑
14
烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；R
b
和R
’
b
独立地选自H、C1‑6烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；R
c
和R
’
c
独立地选自H或C1‑6烷基；R
d
和R
’
d
独立地选自H或C1‑
10
烷基。4.权利要求3的纳米颗粒组合物，其中在所述式(V)化合物中，Q选自
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
SC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
OC(O)S
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SC(O)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHC(O)S
‑
、
‑
SC(O)NH
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
C(S)O
‑
、
‑
OC(S)NH
‑
或
‑
NHC(S)O
‑
；
G
6a
选自化学键或C1‑4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R**取代；G
6b
选自化学键或C1‑2亚烷基，其任选地被1或2个R**取代；G
6a
和G
6b
的总长度为0、1、2、3或4个碳原子；R9和R**独立地选自H或C1‑6烷基；L3和L5之一，或L4和L6之一选自
‑
(CHR
s
)2‑
、
‑
CH＝CH
‑
或
‑
C≡C
‑
，另一为化学键；G
1a
和G
3a
独立地选自化学键或C1‑7亚烷基；G
1b
和G
3b
独立地选自化学键或C1‑3亚烷基；G
2a
和G
4a
独立地选自化学键或C1‑3亚烷基；G
2b
和G
4b
独立地选自化学键或C1‑4亚烷基；G
1a
、G
1b
、G
2a
和G
2b
的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；G
3a
、G
3b
、G
4a
和G
4b
的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；R3和R4独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、3至7元环烷基或3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；R*独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
L
b
‑
OR
b
或
‑
L
b
‑
NR
b
R
’
b
；R5、R6、R7和R8独立地选自C1‑6烷基；Y1和Y2独立地选自O、S或NR
a
；L1和L2独立地选自
‑
(CHR)2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
或
‑
NR
”‑
；G7和G9独立地选自化学键或C1‑6亚烷基；G8和G
10
独立地选自C1‑
10
亚烷基；G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；G9与G
10
的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；G7、G8、G9或G
10
中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；R
s
独立地选自H或C1‑6烷基；R独立地选自H或C1‑
10
烷基；R”独立地选自H或C1‑
10
烷基；L
b
独立地选自化学键或C1‑6亚烷基；R
a
独立地选自H或C1‑
10
烷基；R
b
和R
’
b
独立地选自H或C1‑6烷基；优选地，独立地选自如下基团：
‑
(CH2)3‑
C(CH3)2‑
、
‑
(CH2)4‑
C(CH3)2‑
、
‑
(CH2)5‑
C(CH3)2‑
、
‑
(CH2)6‑
C(CH3)2‑
、
‑
(CH2)7‑
C(CH3)2‑
、
‑
(CH2)8‑
C(CH3)2‑
、
‑
(CH2)3‑
CH＝CH
‑
C(CH3)2‑
、
‑
(CH2)3‑
C≡C
‑
C(CH3)2‑
、
‑
(CH2)4‑
C(CH3)2‑
CH2‑
、
‑
(CH2)3‑
C(CH3)2‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)2‑
C(CH3)2‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)2‑
CH＝CH
‑
C(CH3)2‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
C(CH3)2‑
C≡C
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
C(CH3)2‑
CH＝CH
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
C≡C
‑
C(CH3)2‑
CH2‑
或
‑
(CH2)3‑
C(CH3)2‑
C≡C
‑
；
‑
G7‑
L1‑
G8‑
H或
‑
G9‑
L2‑
G
10
‑
H独立地选自如下基团：
‑
(CH2)5CH3、
‑
(CH2)6CH3、
‑
(CH2)7CH3、
‑
(CH2)8CH3、
‑
(CH2)9CH3、
‑
(CH2)
10
CH3、
‑
(CH2)
11
CH3、
‑
CH2‑
C≡C
‑
(CH2)5CH3、
‑
CH2‑
C≡C
‑
(CH2)6CH3、
‑
(CH2)2‑
C≡C
‑
(CH2)5CH3、
‑
(CH2)4‑
C≡C
‑
(CH2)3CH3、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
(CH2)5CH3、
‑
CH2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：杨柳，殷乐，刘安东，张林，赖才达，王文首，
申请(专利权)人：杭州剂泰医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：