一种器官移植免疫抑制用靶向双亲性聚合物-药物纳米粒子及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种器官移植免疫抑制用靶向双亲性聚合物

【技术实现步骤摘要】
一种器官移植免疫抑制用靶向双亲性聚合物
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药物纳米粒子及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制备
，特别涉及一种器官移植免疫抑制用靶向双亲性聚合物
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药物纳米粒子及其制备方法。

技术介绍

[0002]当今世界，医疗技术迅猛发展，器官移植已经是解决很多终末期疾病的最根本的解决方法，器官移植包括，肝脏移植，肾脏移植，脾脏移植，心脏移植，胰岛移植等。
[0003]对于终末期器官癌患者以及终末期器官病变患者，器官移植是唯一有效的治疗手段，但是异体移植必存在排斥反应，抗排异成了器官移植患者术后终身需要面对的事情。
[0004]免疫抑制剂是阻断或降低产生针对抗原抗体的体液免疫反应或细胞免疫反应的药物，主要用于治疗器官移植后发生的免疫排斥反应或骨髓移植后的移植物抗宿主病。众所周知，免疫抑制剂会作用于全身的淋巴系统，导致患者处于免疫低下的状态，对于移植患者，如何做到靶向免疫抑制，而对其他部位减少副作用，是很有意义且亟需解决的事情。目前常用的免疫抑制剂包括雷帕霉素，FK506，糖皮质激素等药物均属于疏水性药物，生物利用度低。
[0005]目前市面上经常选择合成PEG，PLGA等聚合物纳米颗粒(Ilyinskii PO,Roy CJ,LePrevost J,Rizzo GL and Kishimoto TK(2021)Enhancement of the Tolerogenic Phenotype in the Liver by ImmTOR Nanoparticles.Front.Immunol.12:637469.doi:10.3389/fimmu.2021.637469)，因为它们在包封多种药物和生物制剂方面具有生物相容性和多功能性，以及通过改变单体比率和聚合物分子量来调节药物释放动力学的能力。这些聚合物主要是用ERP效应实现靶向性，缺乏主动靶向作用，容易被脏器的巨噬细胞吞噬清除，所以需要探索一种能够实现主动器官靶向，且能在移植器官长时间蓄积，实现药物缓慢释放的聚合物药物体系。
[0006]目前已有的制备聚合物纳米粒子的方法，通常包括薄膜水化法，沉淀法，乳液法，溶剂挥发法等(Carlos E.Astete&Cristina M.Sabliov(2006)Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles,Journal of Biomaterials Science,Polymer Edition,17:3,247
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289,DOI:10.1163/156856206775997322)，所制备出来的聚合物纳米粒子的浓度很稀，不适合直接用于活体或者细胞实验，均需要进一步浓缩才能用于下一步的实验。因为无论是活体还是细胞，均需要合适的等渗浓度。常用的浓缩方法有超滤，冻干等，无论是哪一种方法都会增加实验步骤，增加生产成本，降低收率，而且步骤越多，聚合物纳米颗粒的包封率和载药量会受到影响。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种器官移植免疫抑制用靶向双亲性聚合物
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药物纳米粒子，能够实现主动器官靶向，且能在移植器官长时间蓄积，实现药物缓慢释放。
dd水中，搅拌30
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60min，形成纳米粒子，将形成的双亲性聚合物
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药物纳米粒子用dd水进行透析，除去有机溶剂和游离药物，得到双亲性聚合物
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药物纳米粒子水溶液。
[0020]本专利技术的一步制备方法，可以采用高浓度的聚合物包覆药物，可以直接得到高浓度的聚合物
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药物水溶液，无需进一步浓缩，可以直接用buffer稀释进行动物实验，减少实验步骤，节约生产成本。通过一步法制备高浓度的聚合物
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药物纳米颗粒，可减少药物的游离，获得高包封率的双亲性聚合物
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药物纳米粒子。通过调节有机和水相的比例，改变聚合物形成纳米粒子的微观形态，从而改变聚合物的纳米粒子的表面性质，进而实现聚合物能够在移植中实现靶向蓄积。
[0021]作为优选，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、DMSO、丙酮中的一种或多种。透析的透析袋截留分子量为1KD
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1000KD。
[0022]作为优选，双亲性聚合物
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药物纳米粒子水溶液浓度为5mg/mL
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1000mg/mL。
[0023]本专利技术的有益效果是：能够实现主动器官靶向，且能在移植器官长时间蓄积，实现药物缓慢释放；一步法直接制备高浓度的聚合物纳米粒子，得到的聚合物纳米粒子浓度很高，不用进一步的浓缩可直接用于活体或者细胞。减少生产步骤，节省生产成本，使得工艺具有生产可行性。
附图说明
[0024]图1是本专利技术实施例1双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径、PDI、Zeta电位图；图2是本专利技术实施例2OPDEA双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径、PDI、Zeta电位图；图3是本专利技术实施例3OPDEA双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径、PDI、Zeta电位图；图4是本专利技术实施例4OPDEA双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径、PDI、Zeta电位图；图5是本专利技术实施例5OPDEA双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径、PDI、Zeta电位图；图6是本专利技术实施例6OPDEA双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径、PDI、Zeta电位图；图7是本专利技术实施例7OPDEA双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径、PDI、Zeta电位图；图8是本专利技术对比例1PEG双亲性聚合物药物纳米粒子粒径、PDI、Zeta电位图；图9是本专利技术对比例2PEG双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径、PDI、Zeta电位图；图10是本专利技术对比例3OPDEA双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径、PDI、Zeta电位图；图11是本专利技术实施例1OPDEA双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径粒子形貌；图12是对比例2PEG双亲性聚合物
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药物纳米粒子粒径形貌；图13是细胞CCK实验结果；图14是药物在肝脏和血液中的浓度，图中从左到右依次为OPDEA
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PCL/RAPAmicelles，PEG
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PCL/RAPA micelles，Free RAPA；图15是激光共聚焦观察肝脏细胞对于材料的摄取以及材料与C
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型凝集素受体的共定位情况；图16是流式细胞仪分析肝脏和血液中Treg细胞的流式图；图17是流式细胞仪分析肝脏和血液中DC和枯否(肝脏中)/巨噬(血液中)细胞的流式图；图18是注射不同剂型RAPA后免疫细胞的含量，图中从左到右依次为OPDEA
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PCL/RAPA micelles，PEG
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P本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种器官移植免疫抑制用靶向双亲性聚合物
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药物纳米粒子，其特征在于，采用含N
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氧化三级胺基团的聚合物作为亲水段的双亲性聚合物包覆免疫抑制药物形成，所述双亲性聚合物
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药物纳米粒子具有主动器官靶向功能。2.根据权利要求1所述的一种器官移植免疫抑制用靶向双亲性聚合物
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药物纳米粒子，其特征在于，所述双亲性聚合物以PLGA、PCL、PDLLA、PLLA、PLA中的一种或者两种作为疏水段。3.根据权利要求1所述的一种器官移植免疫抑制用靶向双亲性聚合物
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药物纳米粒子，其特征在于，所述免疫抑制药物包括糖皮质激素类药物、钙调磷酸酶抑制药、抗增殖或抗代谢药、微生物代谢产物、抗生素类药物。4.根据权利要求3所述的一种器官移植免疫抑制用靶向双亲性聚合物
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药物纳米粒子，其特征在于，糖皮质激素类药物包括可的松、泼尼松、甲泼尼龙；钙调磷酸酶抑制药包括环孢素A、他克莫司、西罗莫司；抗增殖或抗代谢药包括环磷酰胺、白消安、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤；微生物代谢产物包括抗淋巴细胞免疫球蛋白、达昔单抗、莫罗单抗；抗生素类药物包括拉帕霉素、雷公藤多苷。5.根据权利要求1所述的一种器官移植免疫抑制用靶向双亲性聚合物
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药物纳米粒子，其特征在于，双亲性聚合物与免疫抑制药物的质量比为100:1
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1:1。6.根据权利要求1所述的一种器...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐骁，邱娜莎，申有青，孙亿杨，徐畅，朱昊儒，陈思宇，刘衍朋，谢阳腊，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：