一种基于交联密度可变糖敏膜的核壳结构糖敏微针贴及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于交联密度可变糖敏膜的核壳结构糖敏微针贴及其制备方法。所述糖敏膜由含高含量苯硼酸基团高分子和含高含量二醇结构高分子通过硼酸酯键交联构成，其制备过程只需将两种高分子在溶剂中混合后再干燥即可完成；核壳结构微针贴可通过两步浇筑法制备，先将糖敏膜浇筑到微针模具中形成壳，再将混合药物的基底材料浇筑到糖敏膜上形成核，即制得完整的核壳结构糖敏微针贴。本发明专利技术核壳结构微针贴可以根据体内血糖浓度智能调节胰岛素的释放速度；本发明专利技术的方法不仅能克服以往制备糖敏微针贴时存在的药物负载量低、制备复杂等问题，而且得到的核壳结构糖敏微针贴具有糖敏性能好、低组分溶解、降血糖速度快和生物相容性高等优点。容性高等优点。容性高等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种基于交联密度可变糖敏膜的核壳结构糖敏微针贴及其制备方法


[0001]本专利技术涉及高分子材料
和生物医学领域，具体涉及一种基于交联密度可变糖敏膜的核壳结构糖敏微针贴及其制备方法。

技术介绍

[0002]对于大多数1型和晚期2型糖尿病患者在日常的血糖管理中需要对血糖进行监测以及按需皮下注射胰岛素，在这个过程中如果发生错误可能会导致严重的低血糖甚至死亡，特别是对于老年人，这种非自动化的操作会增加老年患者的负担，并且皮下注射的方式会导致疼痛、组织损伤等问题。自动化的胰岛素泵由于高成本、存在延迟、电子故障、导管遮挡或缠绕，输液部位的感染和局部皮肤反应等问题而阻碍了其普遍应用。为了克服以上的问题，研究者们开发了能够自动控制胰岛素释放快慢的糖敏微针贴技术，并且该技术具有微创、无痛和方便等优点。
[0003]糖敏微针贴开发的最普遍方式是将糖敏颗粒和微针贴结合，将具有糖敏控释能力的颗粒负载到微针贴内，通过微针贴将糖敏颗粒传递到皮肤内，再由糖敏颗粒来控制负载的胰岛素释放的快慢，如H2O2响应微针贴、pH响应微针贴和电性可变微针贴。这种组合式糖敏微针贴的响应原理主要是基于葡萄糖氧化酶催化葡萄糖反应产生葡萄糖酸、过氧化氢等，这些产物会导致糖敏颗粒的溶解进而释放胰岛素，该种微针贴在糖尿病鼠上表现出很好的血糖控制效果。但是这类组合式糖敏微针贴存在最大的问题是药物负载量低，虽然可以增加微针贴的面积来规避这个问题，但是更大的使用面积可能会导致使用不便以及不舒适感。另外，糖敏颗粒的溶解本身也会传递一些无效材料进入皮肤，进而导致一些安全性问题。一体式糖敏微针贴由于具有交联结构可以很好地解决使用过程中材料溶解的问题，其主要的控释原理是葡萄糖引起的微针贴交联网络的尺寸大小变化。但一体式糖敏微针贴往往是通过单体聚合制备，聚合过程会存在一些未反应的单体和残留的有机溶剂，需要在聚合完成后再次加工以除去这些可溶物质，但这个过程可能会对微针的形貌产生影响，另外胰岛素的负载方式也并不完善，聚合过程中胰岛素的活性可能会被聚合条件和有机溶剂所破坏。因此，开发一种糖敏性能好，载药量高，制备简单、生物相容性好以及低组分溶解的糖敏微针贴具有重要意义。

技术实现思路

[0004]为了解决
技术介绍
中的问题，本专利技术公开的一种基于交联密度可变糖敏膜的核壳结构糖敏微针贴及其制备方法，以实现糖敏性能好，载药量高，制备简单、降血糖速度快、生物相容性好以及低组分溶解等特性。
[0005]本专利技术所采用的技术方案如下：
[0006]一、一种交联密度可变糖敏膜
[0007]糖敏膜由含高含量苯硼酸基团高分子和含高含量二醇结构高分子通过硼酸酯键
交联构成；
[0008]所述的含高含量苯硼酸基团高分子，为带有苯硼酸衍生物基团的透明质酸、聚丙烯酸、聚烯丙基胺盐酸盐、聚赖氨酸、聚谷氨酸、壳聚糖、结冷胶、黄原胶、果胶和海藻酸钠中的一种或多种；
[0009]所述的含高含量二醇结构高分子，为带有二醇结构的聚乙烯醇、透明质酸、聚丙烯酸、聚烯丙基胺盐酸盐、聚赖氨酸、聚谷氨酸、壳聚糖、结冷胶、黄原胶、果胶和海藻酸钠中的一种或多种；
[0010]所述的二醇结构由接枝到高分子链上的麦芽糖基团、葡萄糖基团、葡萄糖酸基团、葡萄糖胺基团、果糖基团或多巴胺基团提供。
[0011]所述的含高含量苯硼酸基团高分子的苯硼酸基团含量≥25％，所述的含高含量二醇结构高分子的二醇结构含量≥25％。
[0012]所述的硼酸酯键由苯硼酸基团和二醇基团结合形成，可以在葡萄糖和水的协同作用下被打破。
[0013]所述糖敏膜的溶胀度在不同糖浓度下随时间变化速率不同，糖敏膜在糖浓度越高时溶胀度随时间增加越快；糖敏膜的溶胀度对药物的释放具有调节作用，溶胀度越大，药物释放越快。
[0014]糖敏膜具有高致密性和低溶胀度，对糖类具有响应能力，能根据糖浓度改变其交联密度，从而实现不同的溶胀度，且溶胀度在不同糖浓度下随时间变化速率不同。
[0015]所述糖敏膜的制备原料中含有添加剂，添加剂包括羟基磷灰石、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素纳米纤维或二氧化硅纳米颗粒。
[0016]二、糖敏膜的制备方法
[0017]包括以下步骤：
[0018]1)按下述质量称取以下物质：
[0019][0020]2)将步骤1)称取的含高含量苯硼酸基团高分子、含高含量二醇结构高分子、添加剂与溶剂混合，先形成凝胶，通过不断搅拌，配成糖敏膜前驱体溶液，将前驱体溶液填入模具，放入鼓风干燥器内干燥至恒重；
[0021]所述的不断搅拌是将含高含量苯硼酸基团高分子和含高含量二醇结构高分子形成的凝胶内的硼酸酯键破坏，使形成溶液。
[0022]所述的糖敏膜前驱体溶液具有很好的流动性和成膜性。
[0023]所述的溶剂为水或常用缓冲液。
[0024]三、一种核壳结构糖敏微针贴
[0025]微针贴包括基底和微针阵列，微针阵列设置于基底上，基底和微针阵列表面覆盖有糖敏壳；
[0026]糖敏壳作为微针贴的壳，微针贴的壳由权利要求1～6任一所述的糖敏膜构成，通
过糖响应控制药物释放；
[0027]基底和微针阵列作为微针贴的核，微针贴的核由微交联亲水性高分子构成，用于支撑和负载药物，并且具有高负载量优点；
[0028]微针贴根据血糖浓度控制胰岛素释放，在使用过程中只溶胀不溶解，使用完毕后可以从皮肤内取出。
[0029]所述的微交联亲水性高分子为聚乙烯醇、透明质酸、丝素蛋白或聚赖氨酸；
[0030]如聚合物聚乙烯醇链与链之间通过氢键结晶交联、多糖透明质酸通过Ca
2+
形成交联、如蛋白质丝素蛋白通过二乙氧基乙醇形成交联、多肽聚赖氨酸通过HPO
42
‑
形成交联。
[0031]所述微针贴的核的药物负载量超过50wt％。
[0032]所述基底呈圆形或四边形，且基底可分离，可根据需要从大块微针贴上分离下小块进行使用。所述微针呈圆锥体、多棱锥体或可分离的几何体组合；
[0033]所述的微交联亲水性高分子具有很好的生物相容性、较好的机械强度，可快速实现溶胀。
[0034]四、一种核壳结构糖敏微针贴的制备方法
[0035]包括以下步骤：
[0036]1)按下述质量称取以下物质：
[0037][0038]2)将步骤1)称取的糖敏膜前驱体溶液3～5g填入微针模具，离心4000rpm，30min，放入鼓风干燥器内干燥2h，多次填充得到0.4
‑
7μm厚度的糖敏膜层；
[0039]所述的溶剂为水或常用缓冲液；
[0040]3)将步骤1)称取的微交联亲水性高分子、交联剂和负载药物在溶剂内混合后，取3～5g混合物填入步骤2)已填好糖敏膜层的模具中，离心4000rpm，1h，放入鼓风干燥器内干燥2h，多次填充得到不同厚度的核；
[0041]所述负载药物选择降糖类药物，优选为胰岛素。
[0042]本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种交联密度可变糖敏膜，其特征在于：糖敏膜由含高含量苯硼酸基团高分子和含高含量二醇结构高分子通过硼酸酯键交联构成；所述的含高含量苯硼酸基团高分子，为带有苯硼酸衍生物基团的透明质酸、聚丙烯酸、聚烯丙基胺盐酸盐、聚赖氨酸、聚谷氨酸、壳聚糖、结冷胶、黄原胶、果胶和海藻酸钠中的一种或多种；所述的含高含量二醇结构高分子，为带有二醇结构的聚乙烯醇、透明质酸、聚丙烯酸、聚烯丙基胺盐酸盐、聚赖氨酸、聚谷氨酸、壳聚糖、结冷胶、黄原胶、果胶和海藻酸钠中的一种或多种；所述的二醇结构由接枝到高分子链上的麦芽糖基团、葡萄糖基团、葡萄糖酸基团、葡萄糖胺基团、果糖基团或多巴胺基团提供。2.根据权利要求1所述的一种交联密度可变糖敏膜，其特征在于：所述的含高含量苯硼酸基团高分子的苯硼酸基团含量≥25％，所述的含高含量二醇结构高分子的二醇结构含量≥25％。3.根据权利要求1所述的一种交联密度可变糖敏膜，其特征在于：所述的硼酸酯键由苯硼酸基团和二醇基团结合形成。4.根据权利要求1所述的一种交联密度可变糖敏膜，其特征在于：所述糖敏膜的溶胀度在不同糖浓度下随时间变化速率不同，糖敏膜在糖浓度越高时溶胀度随时间增加越快；糖敏膜的溶胀度对药物的释放具有调节作用，溶胀度越大，药物释放越快。5.根据权利要求1所述的一种交联密度可变糖敏膜，其特征在于：所述糖敏膜的制备原料中含有添加剂，添加剂包括羟基磷灰石、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素纳米纤维或二氧化硅纳米颗粒。6.根据权利要求1所述的一种交联密度可变糖敏膜，其特征在于：糖敏膜的制备方法包括以下步骤：1)按下述质量称...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞豪杰，陈翔，王立，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：