肠促生存素调节能量匮乏的代谢适应制造技术

本公开提供了：分离多肽；分离核酸；高血糖标记物；检测试剂在制备试剂盒中的用途；第一试剂在制备用于提高饥饿耐受性的药物、药物组合物、食品或保健品中的用途；第二试剂在制备用于治疗或预防糖尿病的药物、药物组合物中的用途；用于提高饥饿耐受性的方法；减肥方法；用于治疗或预防糖尿病的方法；用于筛选提高饥饿耐受性的药物的方法以及用于筛选治疗或预防糖尿病的药物的方法。糖尿病的药物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肠促生存素调节能量匮乏的代谢适应


[0001]本专利技术涉及生物技术，特别是肠促生存素(Fasmin)调节能量匮乏的代谢适应，尤其涉及分离多肽，分离核酸，高血糖标记物，检测试剂在制备试剂盒中的用途，第一试剂在药物制备中的用途，用于提高饥饿耐受性的药物组合物、食品或保健品，第二试剂在药物制备中的用途，用于治疗或预防糖尿病的药物组合物，用于提高饥饿耐受性的方法，减肥方法，用于治疗或预防糖尿病的方法，用于筛选提高饥饿耐受性的药物的方法以及用于筛选治疗或预防糖尿病的药物的方法。

技术介绍

[0002]肠道负责营养吸收并在进食过程中协调不同器官中的代谢，这一过程部分由肠道源性激素1‑3控制。然而，目前尚不清楚肠道是否在禁食期间的代谢中发挥重要作用。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是解决现有技术中的至少一个技术问题。
[0004]本专利技术是基于专利技术人的以下发现：
[0005]在此，专利技术人发现了肠促生存素(一种在饥饿中促进生存的激素)是由肠道分泌的并且促进对禁食的代谢适应。从机制上讲，肠促生存素在禁食期间由单次跨膜蛋白Gm11437释放并随后与嗅觉受体OLFR796结合。这种肠促生存素
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OLFR796信号轴增强了小鼠对禁食的代谢反应(包括糖异生、脂肪分解和酮体生成)，并促进了禁食诱导蛰眠(一种自适应的能量保存生存策略
4，5
)。专利技术人的研究结果表明，肠道和其他器官之间通过肠促生存素
‑
OLFR796信号轴的通信对于禁食的代谢适应是至关重要的。
[0006]因此，本公开提供了一种分离多肽，其具有SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列或具有与SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列有至少90％同一性的氨基酸序列。
[0007]MDTILVFSLIIASYDANKKDLRDSSCRLEQLPGIFPKDVRSIRELQMQETHTETKRTTFIQNRTIATLQCLGSDSKVKVNLVYLERRPKVKHILKNLRIIAAPRRNSSASSSCHLIPTSKFQTGSLLKGKAFLPGISQCKVLGASSETFPTTAPSITPGNKEGEKTTSTDTDENLEKR(SEQ ID NO:1)。
[0008]根据本专利技术的实施例，SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列是由专利技术人首次发现的一种人体激素肠促生存素的氨基酸序列。其中，与SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列有至少90％同一性的氨基酸序列也属于本申请的保护范围。例如，SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列是小鼠激素肠促生存素的氨基酸序列。与SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列相比，其具有至少为90％同一性，而小鼠激素肠促生存素的氨基酸序列也在本申请的保护范围内。
[0009]MDTILVFSLMIASYDSNKNDLRKSSCQVEQWPSFFSEDVRSNKDLVVRVPLEIHTDTKGTPFIQNQPIATLRCLGSGRRVTVHLVYSERRPKVKYIMKNLPVITDLPRNSTASPRCHLRATSQFQNGSLLTAFLPGISQCTVYSAKDRSASSEMVPITTSSTTPRSKGDEATSTGAFPNPLTQGIDMSLKR(SEQ ID NO:2)
[0010]令人意外地，专利技术人发现肠促生存素是一种能在能量匮乏中促进生存的激素。根据本专利技术实施例的分离多肽，可以赋予机体提高饥饿耐受性和提高在能量匮乏中生存的能
力。
[0011]根据本公开的一个方面，提供了编码上述多肽的分离核酸。根据本专利技术实施例的分离核酸编码对上述分离多肽。将根据本专利技术实施例的分离核酸引入受体细胞后，可用于获得上述分离多肽，以提高机体的饥饿耐受性。
[0012]根据本公开的一个方面，提供了一种高血糖标记物。根据本专利技术的实施例，高血糖标记物是上述多肽。专利技术人发现，肥胖或糖尿病模型的血浆肠促生存素水平高于健康模型。因此，肠促生存素可作为高血糖的生物标记物，并可作为高血糖的临床诊断指标。
[0013]根据本公开的一个方面，提供了检测试剂在制备试剂盒中的用途。根据本专利技术实施例，检测试剂用于检测血清中上述多肽的含量，试剂盒用于检测以下中至少一种：血糖、血浆β
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羟基丁酸、酮体、肝乙酰辅酶A。专利技术人发现，在Gm11437肠道特异性敲除(IKO)小鼠(专利技术人发现，肠促生存素是由Gm11437的细胞外区域的脱落产生的)中，IKO小鼠的血糖、血浆β
‑
羟基丁酸、酮体和肝乙酰辅酶A明显减少，也就是说，肠促生存素的含量与血糖、血浆β
‑
羟基丁酸、酮体、肝乙酰辅酶A紧密相关。也就是说，体内肠促生存素的含量可以反映机体血糖、血浆β
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羟基丁酸、酮体、肝乙酰辅酶A的含量。因此，用检测肠促生存素的试剂制备的试剂盒可用于血糖、血浆β
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羟基丁酸、酮体、肝乙酰辅酶A的检测。
[0014]根据本公开的一个方面，提供了第一试剂在药物制备中的用途。根据本专利技术的实施例，所述第一试剂用于促进肠促生存素，并且所述药物用于以下中的至少一种：提高饥饿耐受性；降低胰岛素敏感性；提高血糖和/或血浆β
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羟基丁酸含量；促进葡萄糖和/或酮体和/或肝脏乙酰辅酶A的产生；促进肝脂肪酸氧化；促进糖异生基因、蛰眠相关基因、生酮基因和/或脂肪酸氧化相关基因的表达；促进脂肪甘油三酯脂肪酶的活性。专利技术人发现，在禁食期间，肠促生存素由单次跨膜蛋白Gm11437释放并随后与嗅觉受体OLFR796结合。肠促生存素
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OLFR796信号传导轴增强了小鼠对禁食的代谢反应(包括糖异生、脂肪分解和酮体生成)，并促进禁食诱导的蛰眠(一种自适应能量保存生存策略)。根据本专利技术实施例，使用第一试剂制备的药物可有效地用于提高机体的饥饿耐受性和降低胰岛素敏感性。
[0015]根据本公开的一个方面，提供了一种用于提高饥饿耐受性的药物组合物、食品或保健品。根据本专利技术的实施例，该药物组合物包括促进肠促生存素的第一试剂。根据本专利技术实施例的药物组合物可有效地用于提高机体的饥饿耐受性和降低胰岛素敏感性。
[0016]根据本公开的一个方面，提供了第二试剂在药物制备中的用途。根据本专利技术的实施例，第二试剂用于抑制肠促生存素，所述药物用于以下中的至少一种：治疗或预防糖尿病；提高胰岛素敏感性；降低血糖和/或血浆β
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羟基丁酸含量；减少葡萄糖和/或酮体和/或肝脏乙酰辅酶A的产生；降低肝脂肪酸氧化；降低糖异生基因、蛰眠相关基因、生酮基因和/或脂肪酸氧化相关基因的表达；降低脂肪甘油三酯脂肪酶的活性。专利技术人发现，在肥胖和糖尿病饮食自由进食的小鼠中血浆肠促生存素水平显著增加，而禁食诱导的血浆肠促生存素水平增加在肥胖和糖尿病小鼠中被减弱。当抗体中和肠促生存素时，野生型(WT)小鼠的血糖水平降低，而喂食高脂饮食(HFD)16周的Olfr796敲除(Olfr796
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)小鼠的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离多肽，具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或具有与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列至少有90％的同一性的氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述多肽的至少一个氨基酸位点是糖基化的。3.一种编码根据权利要求1或2所述的多肽的分离的核酸。4.一种高血糖标记物，其为根据权利要求1或2所述的多肽。5.一种检测试剂在制备试剂盒中的用途，其中，所述检测试剂用于检测根据权利要求1或2所述的多肽在血清中的含量，并且所述试剂盒用于检测下列中的至少一项：血糖、血浆β
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羟基丁酸、酮体、肝乙酰辅酶A。6.一种第一试剂在药物制备中的用途，其中，所述第一试剂用于促进肠促生存素，并且所述药物用于下列中的至少一项：提高饥饿耐受性；降低胰岛素敏感性；提高血糖和/或血浆β
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羟基丁酸含量；促进葡萄糖和/或酮体和/或肝乙酰辅酶A的产生；促进肝脂肪酸氧化；促进糖异生基因、蛰眠相关基因、生酮基因和/或脂肪酸氧化相关基因的表达；促进脂肪甘油三酯脂肪酶的活性。7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述第一试剂包括从下列中选择的至少一种：肠促生存素或肠促生存素功能性片段；用于肠促生存素或肠促生存素功能性片段的过表达的试剂；用于促进肠促生存素从Gm11437脱落的试剂；肠促生存素活化剂；用于增强肠促生存素与OLFR796的结合的试剂；用于过表达OLFR796的试剂；OLFR796活化剂。8.根据权利要求6所述的用途，其中，提高饥饿耐受性是通过以下方式实现的：促进糖异生、脂肪分解和/或酮体生成；促进禁食引起的蛰眠；适应性的能量保存生存策略，例如蛰眠、降低核心体温(Tb)、和/或减少自主活动和/或增加能量动员。9.根据权利要求6所述的用途，其中，所述糖异生基因为G6pc和Pck1，所述蛰眠相关基因为Pnlip、Pnliprp2、Clps和Cel，所述生酮基因为Hmgcs2和/或所述脂肪酸氧化相关基因为Cpt1a。10.根据权利要求7所述的用途，其中，促进肠促生存素从Gm11437脱落的所述试剂为弗林蛋白酶。11.一种用于提高饥饿耐受性的药物组合物、食品或保健品，包括用于促进肠促生存素的第一试剂。12.根据权利要求11所述的药物组合物、食品或保健品，其中，所述第一试剂如权利要求7或10中的任一项中所定义的。
13.一种第二试剂在药物制备中的用途，所述第二试剂用于抑制肠促生存素，并且所述药物用于下列中的至少一项：治疗或预防糖尿病；提高胰岛素敏感性；降低血糖和/或血浆β
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羟基丁酸含量；减少葡萄糖和/或酮体和/或肝乙酰辅酶A的产生；减少肝脂肪酸氧化；...

【专利技术属性】
技术研发人员：王一国，隆艾君，刘洋，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：