新型氧代哒嗪基-苯基-碳腙酰二腈化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型氧代哒嗪基

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型氧代哒嗪基
‑
苯基
‑
碳腙酰二腈化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及新型氧代哒嗪基
‑
苯基
‑
碳腙酰二腈(oxopyridazinyl
‑
phenyl
‑
carbonohydrazonoyl dicyanide)化合物及其用途。

技术介绍

[0002]Tau蛋白(tau(τ)蛋白)是一种主要在神经细胞轴突中表达的微管相关蛋白(MAP)，分子量为50,000至70,000，用于稳定微管，并通过磷酸化表现出分子多样性。在人类中，tau蛋白通过在N
‑
末端插入29或58个氨基酸残基以及在C
‑
末端选择性剪接3或4个重复结构(称为微管结合结构域)的mRNA而形成6种亚型。
[0003]在健康神经中，tau蛋白通过促进轴突生长和神经细胞极化来稳定微管。当发生病理性过度磷酸化时，tau蛋白从微管中分离，产生不溶性聚集。此外，已经提出了一种诱导tau蛋白聚集的结构骨架，并且已经提供了证据表明不溶性细丝由10个可溶性单体形成，并且这些细丝结合成高维结构，称为神经原纤维缠结(NFT)。人类全长tau蛋白包括由四个重复保守序列组成的微管结合结构域。在这些重复序列中，带正电荷的残基在与高度带负电荷的微管(每个αβ
‑
微管蛋白二聚体有20至30个电子)结合中具有重要作用。对tau微管的结合亲和力也受到tau蛋白磷酸化的主动调节，这种磷酸化引起微管网络的动态重排。当tau蛋白异常过度磷酸化时，这种动态重排的平衡被破坏，对微管的亲和力迅速降低。
[0004]Tau蛋白的过度磷酸化和/或聚集导致这些tau蛋白在神经细胞中异常聚集，这被认为是各种神经退行性疾病等的原因。Tau蛋白聚集体主要存在于神经细胞的细胞体和树突中，这些tau蛋白聚集体被称为神经原纤维缠结(NFT)和神经毡线(neuropil thread)。对神经原纤维缠结(NFT)的微观结构的检查表明，其微观结构由成对的螺旋状细丝(PHF)组成，其中tau蛋白像细线一样缠结，并聚集和过度磷酸化，这与正常的tau蛋白不同。tau病中也出现异常的tau蛋白聚集现象。在这种情况下，尽管还不确切知道tau蛋白的聚集在tau病的进展中起什么作用，但这种tau蛋白聚集现象似乎类似于在一般神经退行性疾病中常见的聚集现象。
[0005]因此，尽管已知tau蛋白的过度磷酸化和/或聚集导致各种神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和tau病，但尚未证实这些异常tau物种如何导致信号传导途径的变化并引发神经毒性的具体机制，且尚无有效的治疗方法或治疗剂可用于治疗这些疾病。

技术实现思路

[0006]技术问题
[0007]本专利技术人付出了大量的努力来开发能够抑制tau蛋白聚集和/或过度磷酸化的新型小分子化合物，作为结果，本专利技术人发现了一系列新型的氧代哒嗪基
‑
苯基
‑
碳腙酰二腈化合物在有效浓度下可有效抑制tau蛋白聚集而不表现出细胞毒性，从而完成了本专利技术。
[0008]技术方案
[0009]本专利技术的一个目的是提供一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][式1][0011][0012]在上式1中，
[0013]是或
[0014]R1是氢或卤素；
[0015]R2是氢或C1‑6烷基；且
[0016]R3是C1‑6烷基、C1‑6烷氧基
‑
C0‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、或C1‑6烷氧基
‑
C6‑
10
芳基。
[0017]本专利技术的另一个目的是提供一种制备上述化合物的方法。
[0018]本专利技术的另一个目的是提供一种用于抑制tau蛋白聚集的组合物，其包含上述化合物作为活性成分。
[0019]本专利技术的另一个目的是提供一种用于抑制tau蛋白过度磷酸化的组合物，其包含上述化合物作为活性成分。
[0020]本专利技术的另一个目的是提供一种用于预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的药物组合物，其包含上述化合物作为活性成分。
[0021]本专利技术的另一个目的是提供一种预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用上述药物组合物。
[0022]有益效果
[0023]本专利技术的新型氧代哒嗪基
‑
苯基
‑
碳腙酰二腈化合物可以有效地抑制tau蛋白聚集和/或过度磷酸化，因此可以有效地用于预防或治疗由此引起的疾病，例如阿尔茨海默病和各种tau病。
具体实施方式
[0024]本专利技术的第一方面是提供一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0025][式1][0026][0027]在上式1中，
[0028]是或
[0029]R1是氢或卤素；
[0030]R2是氢或C1‑6烷基；且
[0031]R3是C1‑6烷基、C1‑6烷氧基
‑
C0‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、或C1‑6烷氧基
‑
C6‑
10
芳基。
[0032]具体地，在本专利技术的化合物中，
[0033]R1是氢、氯或氟；
[0034]R2是氢或甲基；且
[0035]R3是甲基、乙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、2,2,2
‑
三氟乙基、甲氧基苯基或甲氧基乙基，但本专利技术不限于此。
[0036]例如，本专利技术的化合物可以由下面的式2或式3表示：
[0037][式2][0038][0039][式3][0040][0041]在上式2或3中，取代基如上所定义。
[0042]更具体地，化合物可以是：
[0043]1.(4
‑
(1
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，
[0044]2.(4
‑
(1
‑
异丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，
[0045]3.(4
‑
(1
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，
[0046]4.(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中，在式1中，是或R1是氢或卤素；R2是氢或C1‑6烷基；且R3是C1‑6烷基、C1‑6烷氧基
‑
C0‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、或C1‑6烷氧基
‑
C6‑
10
芳基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接收的盐，其中R1是氢、氯或氟；R2是氢或甲基；且R3是甲基、乙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、2,2,2
‑
三氟乙基、甲氧基苯基或甲氧基乙基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接收的盐，其中所述化合物由下式2或式3表示：[式2][式3]
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接收的盐，其中所述化合物是：(1)(4
‑
(1
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(2)(4
‑
(1
‑
异丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(3)(4
‑
(1
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(4)(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(5)(4
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑4‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(6)(4
‑
(1
‑
环丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(7)(4
‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑4‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(8)(4
‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(9)(4
‑
(1
‑
异丙基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(10)(4
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(11)(4
‑
(1,4
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(12)(4
‑
(1
‑
异丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，(13)(3
‑
氯
‑4‑
(1,4
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈，或(14)(4
‑
(1,4
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴爱任，金允经，林相敏，林成洙，李夏恩，孙佑承，李蕙妍，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：