一类GLP-1/Y2受体双重激动剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一类GLP

【技术实现步骤摘要】
一类GLP
‑
1/Y2受体双重激动剂及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一类GLP
‑
1/Y2受体双重激动剂及其应用。

技术介绍

[0002]肥胖及其相关代谢综合征已成为全球性的公众健康问题，许多代谢综合征如2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、血脂代谢异常的发病率与病程发展都与肥胖密切相关。GLP
‑
1是由小肠L细胞所分泌的一种葡萄糖依赖性降血糖多肽激素，其最主要的功能就是促进胰岛素的分泌。胰高血糖素糖肽
‑
1(GLP
‑
1)可以抑制食欲、延缓胃排空实现降低体重的作用。虽然GLP
‑
1具有优异的降糖作用和一定的减重效果，但是如果需要实现较好的体重减轻作用，一般需要加大给药剂量，而大剂量给予GLP
‑
1类药物容易产生胃肠道副作用、耐受性差而导致治疗窗较窄。因此，仍然需要更为安全耐受的、可有效减轻体重和控制血糖的治疗剂。
[0003]神经肽Y(NPY)是一种36个氨基酸肽的神经递质，是已经显示存在于外周和中枢神经系统两者中的神经递质/神经激素的胰腺多肽类别的成员。NPY是已知的最有效的开胃剂之一，并且NPY显示在调节人和动物的食物摄取上具有重要作用。NPY受体共有4种亚型，Y1、Y2、Y4和Y5，其中神经肽
‑
2(Y2)受体广泛分布在啮齿动物和人的中枢神经系统中。在下丘脑中，Y2mRNA定位在弓状核、视前核和背内侧核中。在人脑中，Y2受体是主要的NPY受体亚型。在弓状核中，超过80％的NPY神经元共表达Y2受体mRNA。选择激动Y2受体可以抑制摄食，具有减重的效果。
[0004]肽YY3‑
36
(PYY3‑
36
)是34个氨基酸的线性肽，其具有Y2受体的激动活性，在动物和人体内联合注射GLP
‑
1和PYY3‑
36
，具有很好的降糖和减重作用，说明同时激动GLP
‑
1和Y2受体，能够在保持GLP
‑
1降糖作用的前提下，进一步利用激动Y2受体所带来的食欲抑制效果产生更好的减重作用。Novo Nordisk在2021年报道了一类具有GLP
‑
1和Y2受体双重激动活性的GLP
‑
1和短链PYY3‑
36
类似物的杂合肽。但是，该类化合物没有经过长效化修饰，其体内稳定性较为有限，无法实现长效给药(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2021,6；60(15):8268
‑
8275)。Brandon等揭示了一类exendin
‑
4与短链PYY3‑
36
类似物的杂合肽，具有较好的GLP
‑
1和Y2受体双重激动活性，与Novo Nordisk所报道的化合物类似，该类化合物也没有经过任何长效化修饰，稳定性较差(J.Med.Chem.,202,28；64(2):1127
‑
1138)。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于提供一类GLP
‑
1/Y2受体双重激动剂及其应用，该激动剂可对人GLP
‑
1受体和Y2受体具有双重激动活性且稳定性高，具有可在人身上一天一次或一周一次皮下注射给药的药代动力学特征，实现长效给药；将其应用于制备治疗代谢综合征，诸如糖尿病、肥胖症、血脂障碍等疾病药物方面具有更大的潜力。
[0006]为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案具体如下：
[0007]一类GLP
‑
1/Y2受体双重激动剂，所述GLP
‑
1/Y2受体双重激动剂的氨基酸序列通式为：His
‑
Xaa1‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Thr
‑
Asn
‑
Asp
‑
Val
‑
Thr
‑
Glu
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Glu
‑
Glu
‑
Xaa2‑
Ala
‑
Ala
‑
Xaa3‑
Glu
‑
Phe
‑
Ile
‑
Glu
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Lys
‑
Gly
‑
Lys
‑
Xaa4‑
Xaa5‑
Lys
‑
Pro
‑
Glu
‑
Ala
‑
Pro
‑
Gly
‑
Xaa6‑
Asp
‑
Ala
‑
Ser
‑
Pro
‑
Glu
‑
Glu
‑
Xaa7‑
Asn
‑
Arg
‑
Tyr
‑
Tyr
‑
Ala
‑
Xaa8‑
Leu
‑
Arg
‑
His
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Asn
‑
Xaa9‑
Xaa
10
‑
Thr
‑
Arg
‑
Gln
‑
Xaa
11
‑
Tyr
‑
NH2，
[0008]其中：
[0009]Xaa1选自Ala、Gly或Aib；
[0010]Xaa2选自Glu、Lys或侧链被修饰的Lys；
[0011]Xaa3选自Lys或侧链被修饰的Lys；
[0012]Xaa4选自Cys或侧链被修饰的Cys
‑
R1或Cys
‑
R2或Cys
‑
R3；
[0013]Xaa5选自Ile或Pro；
[0014]Xaa6选自Glu或Lys；
[0015]Xaa7选自Leu或Trp；
[0016]Xaa8选自Ser或Asp；
[0017]Xaa9选自Leu或Trp；
[0018]Xaa
10
选自Leu或Val；
[0019]Xaa
11
选自Arg或
[0020]其中，侧链被修饰的Lys选自
[0021][0022][0023]其中，n为自然数，且12≤n≤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类GLP
‑
1/Y2受体双重激动剂，其特征在于，所述GLP
‑
1/Y2受体双重激动剂的氨基酸序列通式为：His
‑
Xaa1‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Thr
‑
Asn
‑
Asp
‑
Val
‑
Thr
‑
Glu
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Glu
‑
Glu
‑
Xaa2‑
Ala
‑
Ala
‑
Xaa3‑
Glu
‑
Phe
‑
Ile
‑
Glu
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Lys
‑
Gly
‑
Lys
‑
Xaa4‑
Xaa5‑
Lys
‑
Pro
‑
Glu
‑
Ala
‑
Pro
‑
Gly
‑
Xaa6‑
Asp
‑
Ala
‑
Ser
‑
Pro
‑
Glu
‑
Glu
‑
Xaa7‑
Asn
‑
Arg
‑
Tyr
‑
Tyr
‑
Ala
‑
Xaa8‑
Leu
‑
Arg
‑
His
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Asn
‑
Xaa9‑
Xaa
10
‑
Thr
‑
Arg
‑
Gln
‑
Xaa
11
‑
Tyr
‑
NH2，其中：Xaa1选自Ala、Gly或Aib；Xaa2选自Glu、Lys或侧链被修饰的Lys；Xaa3选自Lys或侧链被修饰的Lys；Xaa4选自Cys或侧链被修饰的Cys
‑
R1或Cys
‑
R2或Cys
‑
R3；Xaa5选自Ile或Pro；Xaa6选自Glu或Lys；Xaa7选自Leu或Trp；Xaa8选自Ser或Asp；X...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋能，汤春丽，景林，
申请(专利权)人：广西医科大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：