用于治疗视网膜疾病和病况的方法和组合物技术

本文提供了用于治疗眼睛的疾病和病症的方法、物质的组合物和装置，所述眼睛的疾病和病症包括视网膜病况诸如黄斑变性。病症包括视网膜病况诸如黄斑变性。病症包括视网膜病况诸如黄斑变性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗视网膜疾病和病况的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月25日提交的美国临时申请号63/029,669、2020年6月8日提交的美国临时申请号63/036,327、2020年10月27日提交的美国临时申请号63/106,339和2021年4月30日提交的美国临时申请号63/182,684的权益，这些申请出于所有目的其全文以引用方式并入本文。

技术介绍

[0003]本公开整体涉及治疗视网膜疾病领域，并且更特别地涉及使用人胚胎干细胞源性视网膜色素上皮(RPE)细胞组合物治疗视网膜疾病。
[0004]RPE细胞功能障碍、变性和丧失是视网膜疾病(诸如AMD、卵黄状黄斑变性和视网膜色素变性(RP)亚型)的突出特征。AMD是西方世界视力残疾的主要原因。在75岁以上的人群中，25％至30％的人受到年龄相关性黄斑变性(AMD)的影响，其中进行性中心视力丧失导致6％至8％的患者失明。AMD涉及多种病原学风险因素，诸如衰老、吸烟和补体多态性，其病理生理根源可概括为RPE老化、氧化应激、副炎症、布鲁赫膜老化和脉络膜缺血，这些原因单独或共同引发影响视网膜健康的代谢恶化。视网膜变性主要涉及黄斑，黄斑是视网膜的中心部分，负责精细的视觉细节、色彩感知、面部识别、阅读和驾驶。AMD包括两种形式：湿性AMD和干性AMD。干性AMD在这两种类型中更常见，占病例的约85％至90％。湿性AMD在这两种类型中不太常见，占病例的约10％至15％。干性AMD由RPE增生以及在RPE下方或布鲁赫膜内由代谢终产物组成的玻璃疣沉积物形成引起。该疾病可能逐渐进展至晚期地图样萎缩(GA)，伴有大面积黄斑的RPE细胞和光感受器变性，导致中心视力丧失。此外，变性RPE影响由内部和外部屏障组成的血
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视网膜屏障(BRB)。外部BRB是指在视网膜色素上皮细胞层与布鲁赫膜一起形成的屏障，其调节从脉络膜到视网膜下腔的溶质和营养物质。外部BRB在维持光感受器的解剖结构和功能完整性方面起着至关重要的作用，在体内进行最高氧代谢活动的黄斑区域内尤其如此。hRPE细胞疗法的主要目标是替代丢失或受损的宿主RPE，并且提供功能性、活性和活RPE以支持光感受器。
[0005]该疾病的发病机理涉及四种功能相互关联的组织(即，视网膜色素上皮(RPE)、布鲁赫膜、脉络膜毛细血管和光感受器)的异常。但是，RPE细胞功能受损是导致临床相关AMD变化的分子通路中的早期关键事件。
[0006]干性年龄相关性黄斑变性(AMD)是发达国家/地区成年人失明的主要原因。几乎所有湿性AMD的病例都始于干性AMD。干性AMD通常影响双眼。目前尚无获得美国食品药品监督管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)批准的针对干性AMD患者的治疗方案。预防性措施包括维生素/矿物质补充剂。这些措施降低了发生湿性AMD的风险，但不影响地图样萎缩的进展。

技术实现思路

[0007]本文中的实施例整体涉及用于治疗眼睛的疾病和病症的方法、物质的组合物和装
置，该眼睛的疾病和病症包括视网膜病况诸如黄斑变性。
[0008]在一个方面，本公开提供了一种治疗视网膜疾病或疾患或减慢其进展的方法，其包括向有此需要的受试者施用细胞治疗剂，其中该细胞治疗剂包含视网膜色素上皮(RPE)细胞，并且其中RPE细胞恢复受试者的视网膜的解剖结构或功能性。
[0009]在一些实施例中，RPE细胞衍生自多能细胞。在一些实施例中，RPE细胞为人RPE细胞。在一些实施例中，RPE细胞衍生自人胚胎(hESC)细胞系。
[0010]在一些实施例中，RPE细胞衍生于补充有高浓度的转化生长因子β(TGF
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b)家族成员激活素A以及烟酰胺的低氧(5％)培养下，然后切换为正常氧(20％)培养以富集RPE群。
[0011]在一些实施例中，RPE细胞分泌浓度为约2000ng/ml/天至约4000ng/ml/天的PEDF。
[0012]在一些实施例中，将细胞治疗剂施用到患者的萎缩视网膜的区域中或与萎缩视网膜的区域相邻处。
[0013]在一些实施例中，细胞治疗剂以约50,000个细胞至约1,000,000个细胞的剂量施用。在一些实施例中，细胞治疗剂以约100,000个细胞至约750,000个细胞的剂量施用。在一些实施例中，细胞治疗剂以约200,000个细胞至约500,000个细胞的剂量施用。
[0014]在一些实施例中，细胞治疗剂的施用减小受试者的萎缩视网膜中的萎缩区域。
[0015]在一些实施例中，细胞治疗剂的施用恢复视网膜的一个或多个视网膜层。
[0016]在一些实施例中，细胞治疗剂的施用恢复视网膜中的光感受器的功能性。
[0017]在一些实施例中，细胞治疗剂的施用恢复视网膜的外核层(ONL)。
[0018]在一些实施例中，细胞治疗剂的施用恢复视网膜的椭圆体带(EZ)。
[0019]在一些实施例中，细胞治疗剂的施用恢复视网膜的中央凹。
[0020]在一些实施例中，细胞治疗剂的施用恢复视网膜的血
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视网膜屏障(BRB)。
[0021]在一些实施例中，细胞治疗剂的施用重塑视网膜的细胞外基质(ECM)。
[0022]在一些实施例中，视网膜的解剖结构或功能性的恢复通过评定地图样萎缩生长的减少、视力的改善、阅读速度的改善、视网膜结构的改善、玻璃疣的减少或细胞的稳定移植中的一者或多者来确定。
[0023]在一些实施例中，改善通过微视野检查来测量。
[0024]在一些实施例中，受试者的视觉通过治疗得到改善，并且改善的视觉通过以下中的一者或多者来评定：GA病变总面积的变化；单眼阅读速度的变化；功能性阅读独立指数(FRII)综合评分的变化；正常亮度最佳矫正视力评分(NL
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BCVA)的变化；低亮度最佳矫正视力评分(LL
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BCVA)的变化；低亮度缺陷(LLD)的变化；单眼临界打印尺寸的变化；美国国家眼科研究所视觉功能问卷25项版本(NEI VFQ
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25)距离活动分量表评分的变化；暗点数量的变化；黄斑敏感度的变化；以及APL
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2的全身血浆浓度的变化。
[0025]在一些实施例中，该方法引起对植入细胞的排斥的最小迟发性炎症或无迟发性炎症。
[0026]在一些实施例中，施用包括将RPE细胞递送至视网膜的区域中或与视网膜相邻处。在一些实施例中，递送包括将RPE细胞植入视网膜的区域中或与视网膜相邻处。
[0027]在一些实施例中，治疗包括RPE细胞的多能分泌作用。
[0028]在一些实施例中，受试者患有选自以下的视网膜疾病病况：干性AMD、视网膜色素变性、厄舍综合征(usher syndrome)、卵黄样黄斑病变、斯特格病(Stargardt disease)、视
EFFECTS OF RETINAL DISEASE THERAPIES”的WO 2018/1704本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗视网膜疾病或疾患或减慢其进展的方法，其包括向有此需要的受试者施用细胞治疗剂，其中所述细胞治疗剂包含视网膜色素上皮(RPE)细胞，并且其中所述RPE细胞恢复所述受试者的视网膜的解剖结构或功能性。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述RPE细胞衍生自多能细胞。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述RPE细胞为人RPE细胞。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述RPE细胞衍生自人胚胎(hESC)细胞系。5.根据权利要求4所述的方法，其中先在补充有高浓度的转化生长因子β(TGF
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b)家族成员激活素A以及烟酰胺的低氧(5％)培养条件下衍生所述RPE细胞，然后切换到正常氧(20％)培养条件以富集RPE群。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述RPE细胞以约2000ng/ml/天至约4000ng/ml/天的浓度分泌PEDF。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中将所述细胞治疗剂施用到患者的萎缩视网膜的区域或与所述萎缩视网膜的区域相邻处。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述细胞治疗剂以约50,000个细胞至约1,000,000个细胞的剂量施用。9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述细胞治疗剂以约100,000个细胞至约750,000个细胞的剂量施用。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述细胞治疗剂以约200,000个细胞至约500,000个细胞的剂量施用。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述细胞治疗剂的所述施用减小所述受试者的萎缩视网膜中的萎缩区域。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述细胞治疗剂的所述施用恢复所述视网膜的一个或多个视网膜层。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述细胞治疗剂的所述施用恢复所述视网膜中的光感受器的功能性。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述细胞治疗剂的所述施用恢复所述视网膜的外核层(ONL)。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述细胞治疗剂的所述施用恢复所述视网膜的椭圆体带(EZ)。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述细胞治疗剂的所述施用恢复所述视网膜的中央凹。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述细胞治疗剂的所述施用恢复所述视网膜的血
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视网膜屏障(BRB)。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述细胞治疗剂的所述施用重塑所述视网膜的细胞外基质(ECM)。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述视网膜的所述解剖结构或功能性的所述恢复通过评定地图样萎缩生长的减少、视力的改善、阅读速度的改善、视网膜结构的改善、玻璃疣的减少或细胞的稳定移植中的一者或多者来确定。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述改善通过微视野检查来测量。
21.根据权利要求1至20中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：哈达斯特医疗研究服务发展有限公司，
类型：发明
国别省市：