一种噻格溴铵中间体的有关物质分析方法技术

本发明专利技术为药物分析领域，具体涉及一种噻格溴铵中间体的有关物质分析方法。(R)

【技术实现步骤摘要】
一种噻格溴铵中间体的有关物质分析方法


[0001]本专利技术为药物分析领域，具体涉及一种噻格溴铵中间体的有关物质分析方法。

技术介绍

[0002]噻格溴铵是一种近年来发现的高选择性的M3型胆碱能受体抑制剂。白色晶体或粉末，化学名：3R
‑
1，1
‑
二甲基
‑3‑
(2
‑
羟基
‑
2，2
‑
二噻吩
‑2‑
基乙酰氧基)吡咯烷溴化物，分子式：C
16
H
20 O3NS2Br，结构式如式Ⅰ所示。
[0003][0004]噻格溴铵为新一代开发COPD创新药物，其成药性强、系统暴露量小等特点有望克服现有COPD药物的临床缺陷，实现临床效果更好的COPD新型治疗药物。(R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基
‑2‑
羟基
‑
2，2
‑
二(噻吩
‑2‑
基)乙酸酯作为其重要中间体化合物(式II)，其有关物质情况将对噻格溴铵的安全性和有效性造成直接影响，目前尚无报道任何分析方法适用于本品有关物质的检测，故本专利采用自主开发的分析方法对(R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基
‑2‑
羟基
‑
2，2
‑
二(噻吩
‑2‑
基)乙酸酯有关物质进行质量控制具有十分重要的意义。
专利技术内容
[0005]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种(R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基
‑2‑
羟基
‑
2，2
‑
二(噻吩
‑2‑
基)乙酸酯的有关物质分析方法。
[0006]本专利技术的技术方案如下：一种(R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基
‑2‑
羟基
‑
2，2
‑
二(噻吩
‑2‑
基)乙酸酯的有关物质分析方法，所述方法是高效液相色谱法，采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以流动相A和流动相B作为洗脱液，其中流动相A为庚烷磺酸钠溶液，流动相B是乙腈。
[0007]在一些实施方案中，所述流动相A为0.02mol/L庚烷磺酸钠溶液。
[0008]在一些实施方案中，所述流动相A和流动相B的体积比为69：31。
[0009]在一些实施方案中，0.02mol/L庚烷磺酸钠溶液中含有含0.5％三乙胺，用磷酸调节pH值至3.5。
[0010]在一些实施方案中，所述流动相的流速为0.75～1ml/min；优选地，所述洗脱液的流速为1ml/min。
[0011]在一些实施方案中，所述色谱柱为Agilent ZORBAX SB
‑
C18，其规格为250mm
×
4.6mm，5μm。
[0012]在一些实施方案中，所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用二极管阵列检
测器或紫外检测器；在一些更为典型的实施方案中，所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用紫外检测器，且其检测波长为200nm～300nm；优选为237nm。
[0013]在一些实施方案中，所述色谱柱的柱温为20～30℃；在一些更为典型的实施方案中，所述反相色谱柱的柱温为25℃。
[0014]另一方面，本专利技术提供了(R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基
‑2‑
羟基
‑
2，2
‑
二(噻吩
‑2‑
基)乙酸酯的有关物质分析方法，其特征在于：
[0015]所述分析方法是在高效液相色谱仪上进行的；其采用十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相的色谱柱；
[0016]所述分析方法采用紫外检测器，检测波长是237nm；
[0017]所述分析方法柱温为25℃；样品盘温度为4℃；进样体积10μl；
[0018]所述分析方法以流动相A和流动相B作为洗脱液，其中流动相A为庚烷磺酸钠溶液，流动相B是乙腈，所述庚烷磺酸钠溶液为0.02mol/L庚烷磺酸钠水溶液；
[0019]所述分析方法采用等度洗脱：
[0020]且在等度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比；
[0021]洗脱液流速为1ml/min。
[0022]在一些特定的实施方案中，本专利技术提供了一种(R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基
‑2‑
羟基
‑
2，2
‑
二(噻吩
‑2‑
基)乙酸酯的有关物质分析方法，包括以下步骤：
[0023]供试品溶液的配制：取供试品适量，加流动相溶解并稀释制成供试品溶液。
[0024]对照溶液的配制：精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成对照溶液。
[0025]测定：以Agilent ZORBAX SB
‑
C18为色谱柱，以0.02mol/L庚烷磺酸钠溶液—乙腈(69：31)为流动相，流速为每分钟1.0ml；检测波长为237nm；柱温为25℃；样品盘温度为4℃；进样体积为10μl；取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；
[0026]杂质含量计算：
[0027][0028]式中：Ru为供试品溶液中杂质的峰面积；
[0029]Rs为对照溶液中主峰的峰面积；
[0030]L为对照溶液稀释倍数；
[0031]F为杂质的校正因子。
[0032]本专利技术中，除非另有说明，用以“供试品配制”的式II化合物包括但不限于新制备或经储存的式II化合物或包含式II化合物的药物组合物，优选新制备或经储存的式II化合物。
[0033]本专利技术中，适量是指在根据实验目的，各化合物的量均在其高效液相色谱仪的检测限或定量限范围内。
[0034]本专利技术的有益效果：采用本专利技术提供的方法可以准确测定(R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基
‑2‑
羟基
‑
2，2
‑
二(噻吩
‑2‑
基)乙酸酯中各杂质含量，且主峰及其已知杂质峰与相邻杂质峰之间的分离度均≥1.5，溶剂不干扰杂质检测，方法专属性良好，且该检测方法简便﹑快
速﹑灵敏度高﹑重复性好以及准确度好，可以快速准确地进行供试品中各工艺杂质、降解杂质含量的定性及定量分析，保证本品质量的可控性。
附图说明
[0035]图1为系统适用性溶液图谱；
[0036]图2为供试品溶液图谱；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
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甲基吡咯烷
‑3‑
基
‑2‑
羟基
‑
2，2
‑
二(噻吩
‑2‑
基)乙酸酯的有关物质分析方法，所述方法是高效液相色谱法，采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以流动相A和流动相B作为洗脱液，其中流动相A为庚烷磺酸钠溶液，流动相B是乙腈。2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述流动相A为0.02mol/L庚烷磺酸钠溶液。3.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述0.02mol/L庚烷磺酸钠溶液中含有含0.5％三乙胺，用磷酸调节pH值至3.5。4.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述流动相A和流动相B的体积比为69：31。5.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.75～1ml/min；优选地，所述洗脱液的流速为1ml/min。6.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述色谱柱为Agilent ZORBAX SB
‑
C18，其规格为250mm
×
4.6mm，5μm。7.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用二极管阵列检测器或紫外检测器；在一些更为典型的实施方案中，所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用紫外检测器，且其检测波长为200nm～300nm；优选为237nm。8.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为20～30℃；在一些更为典型的实施方案中，所述反相色谱柱的柱温为25℃。9.(R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基
‑2‑
羟基

【专利技术属性】
技术研发人员：刘慧，牛犇，杭夏清，郭励梁，
申请(专利权)人：南京联智医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：