【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向蛋白质降解的膜泛素连接酶
[0001]本专利技术涉及分子细胞生物学领域，尤其涉及癌细胞生物学领域。本专利技术涉及可与跨膜泛素连接酶和跨膜蛋白同时结合的异双功能分子用以介导跨膜蛋白内化的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]细胞通过质膜嵌入受体的活性与其环境进行通信，这些受体捕捉外部化学信号，并启动细胞内信号级联以驱动细胞反应。细胞表面受体的可用性是信号特异性和敏感性的关键决定因素，这些事件的误调节常常与癌症的发展以及疗法耐受性有关。
[0004]事实上，受体的突变激活或过表达是多种组织(例如，EGFR、ERBB2、PDGFR、TGFR、IGFR1、GHR、FZD、LRP6)中公认的主要促癌机制。癌细胞对异常受体活性的依赖性促使了各种中和抗体和小分子抑制剂的发展。然而，受体活性的成功中和需要生成有效的结合物，达到足够的血浆浓度，以显示高效性，而不诱导毒性，这在非共价相互作用物的情况下可能是困难的。此外，补偿性受体稳定或上调是耐受性的主要途径。
[0005]用泛素对膜结合受体的胞质区进行翻译后修饰，通...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种异双功能分子，其包含第一结合结构域和第二结合结构域，其中i)所述第一结合结构域能够与跨膜E3泛素连接酶特异性结合；并且ii)所述第二结合结构域能够与跨膜蛋白特异性结合，其中所述异双功能分子与所述跨膜E3泛素连接酶和所述跨膜蛋白的同时结合优选导致所述跨膜蛋白的泛素化和内化。2.根据权利要求1的异双功能分子，其中所述分子与所述跨膜E3泛素连接酶的细胞外部分和所述跨膜蛋白的细胞外部分结合。3.根据权利要求1或2的异双功能分子，其中所述分子与所述跨膜E3泛素连接酶和所述跨膜蛋白的同时结合导致所述跨膜蛋白的降解，优选溶酶体降解。4.根据前述权利要求中任一项的异双功能分子，其中所述跨膜E3泛素连接酶用单泛素、多泛素、Lys48连接的或Lys63连接的聚泛素链使所述跨膜蛋白泛素化。5.根据前述权利要求中任一项的异双功能分子，其中所述跨膜蛋白是受体，优选参与癌症的受体。6.根据前述权利要求中任一项的异双功能分子，其中所述跨膜E3泛素连接酶选自：RNF43、RNF167、ZNRF3、RNF13、AMFR、MARCH1、MARCH2、MARCH4、MARCH8、MARCH9、RNF149、RNF145、RNFT1、RNF130和RNF128，并且/或者其中所述跨膜蛋白选自：TGFβR1、TGFβR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、IGF1R、MET、VEGFR2、KIT、FLT3、PDGFRA、PDGFRB、GHR、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD5、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、LRP5、LRP6、PD
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1、PD
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L1、CTLA4、CMTM6、CMTM4和WLS。7.根据权利要求6的异双功能分子，其中所述跨膜E3泛素连接酶为RNF43，并且所述跨膜蛋白选自PD
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L1、FZD7、FLT3、TGFβR2和EGFR。8.根据权利要求6的异双功能分子，其中所述跨膜E3泛素连接酶为RNF167，并且所述跨膜蛋白选自PD
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1、CTLA4、FLT3、TGFβR2和EGFR。9.根据权利要求6的异双功能分子，其中所述跨膜E3泛素连接酶为RNF128，并且所述跨膜蛋白是PD
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1、PD
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L1和FLT3中的至少一个。10.根据权利要求6的异双功能分子，其中跨膜E3泛素连接酶为RNF130，并且所述跨膜蛋白是PD
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1和PD
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L1中的至少一个。11.根据前述权利要求中任一项的异双功能分子，其中所述分子包含位于所述第一结合结构域和所述第二结合结构域之间的接头。12.根据前述权利要求中任一项的异双功能分子，其中所述第一结构域和所述第二结构域中的至少一个是有机小分子或蛋白质分子，其中优选地，所述异双功能分子是双环肽。13.根据前述权利要求中任一项的异双功能分子，其中所述第一结构域和所述第二结构域中的至少一个是抗体或其功能片段，其中优选地，所述功能片段是纳米抗体。14.根据权利要求13的异双功能分子，其中所述异双功能分子是双特异性抗体，优选双特异性纳米抗体。15.根据前述权利要求中任一项的异双功能分子，其中所述第一结构域和所述第二结构域中的至少一个是适配体。16.用作药物的根据前述权利要求中任一项的异双功能分子。17.用于治疗癌症的根...
【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：UMC乌得勒支控股有限公司，
类型：发明
国别省市：
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