确定病毒感染受试者的死亡风险制造技术

本文提供了用于确定病毒感染受试者的30天死亡风险以及用于确定此类受试者的有效分诊策略的系统、方法、组合物、设备和试剂盒。所公开的方法和组合物涉及从对病毒死亡率训练数据应用机器学习工作流程鉴定出的生物标志物。生物标志物允许计算可以用来确定受试者30天生存的可能性的评分。天生存的可能性的评分。天生存的可能性的评分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】确定病毒感染受试者的死亡风险
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月29日提交的美国临时专利申请第63/017,570号的优先权，该申请通过引用以其整体并入本文。
[0003]背景
[0004]COVID
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19的病原体SARS
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冠状病毒2(SARS
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CoV
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2)的出现及其快速的大流行传播导致了全球健康危机，迄今已有超过5400万例病例和超过100万例死亡(1)。COVID
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19表现为一系列临床表型，大多数患者表现为轻至中度症状，并且20％进展为重症或危重症，通常在一周内(2
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6)。严重的病例常以需要机械通气的急性呼吸衰竭为特征，并且有时进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和死亡(7)。ARDS的疾病严重程度和发展与较高年龄和基础医学状况相关(3)。
[0005]然而，尽管开发SARS
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CoV
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2感染诊断的迅速，但现有的预后标志物从临床数据到生物标志物和免疫病理学发现都被证实无法鉴定哪些患者可能进展为严重疾病(8)。风险分层差意味着，一线提供者(front
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line provider)可能无法确定哪些患者可以安全隔离和在家康复，并且哪些需要密切监测。早期鉴定严重程度以及监测免疫状态对于选择治疗诸如皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白或选择性细胞因子阻断后来被发现也可以是重要的(9
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11)。
[0006]许多实验室值，包括中性粒细胞、淋巴细胞计数、CD3和CD4 T细胞计数、白细胞介素
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6和白细胞介素
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8、乳酸脱氢酶、D
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二聚体、AST、前白蛋白、肌酐、葡萄糖、低密度脂蛋白、血清铁蛋白和凝血酶原时间，而不是病毒因素，与严重疾病和ARDS的较高风险相关(3,12,13)。虽然通过机器学习(ML)组合多个弱标志物有可能增加测试区分度和临床实用性，但迄今为止ML的应用导致了严重的过度拟合和缺乏临床应用(14)。这样的模型的失败既是由于训练中缺乏临床异质性引起的，也是由于变量选择的务实性引起的，它们使用现有的对任务可能并不理想的实验室测试。此外，一些实验室标志物是严重程度的晚期指标，因为到它们变得异常时，患者已经病得很重了。
[0007]以全血转录组代表的宿主免疫应答已重复表明可以诊断感染的存在、类型和严重程度(15
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19)。通过利用跨多个独立数据集的临床、生物学和技术异质性，我们先前鉴定了不同于细菌感染(15
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17)的针对呼吸道病毒感染的保守宿主应答(16)并能鉴定无症状感染。这种保守的宿主针对病毒感染的应答与结果的严重程度密切相关(20)。我们还展示了保守的宿主针对感染的免疫应答可以作为感染性疾病患者30天死亡风险的准确预后标志物(18)。最重要的是，我们展示了对生物学、临床和技术异质性的解释鉴定出可以在靶向平台上快速转化的更通用的、稳健的、基于宿主应答的标志(signatures)(19)。
[0008]在目前的COVID
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19大流行、任何未来的病毒大流行或在季节性流感期间，迫切需要在分诊时(例如，在急诊科)进行患者风险分层，以便只为最需要的人群保留医院资源。然而，目前的生物标志物，诸如C反应蛋白和降钙素原，并不足以进行风险分层以有效分诊。因此，对于允许快速且准确地确定病毒感染患者的风险例如30天死亡风险的新的生物标志物存在需求。本公开内容满足了该需求并且还提供了其他优点。
[0009]简述
[0010]在一方面，本公开内容提供了一种对急诊室或其他临床机构中诊断为病毒感染的受试者施用紧急护理的方法，该方法包括：(i)接收从受试者获得的生物样品；(ii)检测生物样品中TGFBI、DEFA4、LY86、BATF和HK3生物标志物的表达水平；和(iii)基于在步骤(ii)中检测到的生物标志物表达水平确定风险评分，该评分对应于受试者在指定时间长度内的死亡风险或需要ICU护理的风险。
[0011]在一些实施方案中，该方法还包括：(iv)基于风险评分向受试者施用紧急护理或让受试者从急诊室或其他临床机构出院。在该方法的一些实施方案中，指定的时间长度是30天。在一些实施方案中，该方法还包括在步骤(ii)中检测生物样品中HLA
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DPB1生物标志物的表达水平。在一些实施方案中，将评分与对应于需要ICU护理或30天内死亡的风险的一个或更多个离散水平的一个或更多个阈值进行比较。在一些实施方案中，将评分与对应于需要ICU护理或30天内死亡的(i)低、(ii)中等和(iii)高风险的两个阈值进行比较，从而允许将受试者分类到对应于各风险水平(i
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iii)的三个风险类别中的一个。
[0012]在一些实施方案中，风险评分还基于针对受试者确定的一个或更多个临床参数。在一些实施方案中，一个或更多个临床参数包括年龄或临床风险评分。在一些实施方案中，临床风险评分是序贯器官衰竭评估(SOFA)评分。在一些实施方案中，使用qRT
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PCR或等温扩增来检测基因的表达。在一些实施方案中，等温扩增方法是qRT
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LAMP。在一些实施方案中，使用NanoString nCounter来检测基因的表达。在一些实施方案中，生物样品为血液样品。在一些实施方案中，诊断基于对取自受试者的生物样品中的病毒抗原或病毒核酸的检测。在一些实施方案中，诊断基于检测取自受试者的生物样品中与病毒感染相关的生物标志物的表达水平。在一些实施方案中，在诊断病毒感染后24小时内检测生物标志物的表达水平。
[0013]在一些实施方案中，用于确定30天内死亡或需要ICU护理的低风险的阈值对应于小于0.15的似然比。在一些实施方案中，用于确定需要ICU护理或死亡的中等风险的阈值对应于0.15至5的似然比。
[0014]在一些实施方案中，该方法还包括基于风险评分让受试者从急诊室或其他临床机构出院。在一些这样的实施方案中，受试者已被分类为具有需要ICU护理或30天内死亡的低(i)风险。在一些实施方案中，紧急护理包括施用器官支持疗法、施用治疗药物、让受试者入住ICU或施用血液制品。在一些这样的实施方案中，受试者已被分类为具有需要ICU护理或30天内死亡的中等(ii)或高(iii)风险。在一些实施方案中，器官支持疗法包括将受试者连接到以下中的任何一个或更多个：机械呼吸机、起搏器、除颤器、透析或肾脏替代治疗机，或选自由肺动脉导管、动脉血压导管和中心静脉压导管组成的组的侵入性监测器。在一些实施方案中，治疗药物包括免疫调节剂、抗病毒剂、凝血调节剂、血管加压剂或镇静剂。在一些实施方案中，病毒感染是流感或SARS
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COV
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2感染。
[0015]在另一方面，本公开内容提供了一种用于检测病毒感染受试者中五种或更多种生物标志物的表达水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种对急诊室或其他临床机构中的受试者施用紧急护理的方法，所述受试者诊断为病毒感染，所述方法包括：(i)接收从所述受试者获得的生物样品；(ii)检测所述生物样品中TGFBI、DEFA4、LY86、BATF和HK3生物标志物的表达水平；和(iii)基于在步骤(ii)中检测到的生物标志物表达水平确定风险评分，所述评分对应于所述受试者在指定时间长度内的死亡风险或需要ICU护理的风险。2.根据权利要求1所述的方法，还包括：(iv)基于所述风险评分向所述受试者施用紧急护理或让所述受试者从急诊室或其他临床机构出院。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述指定时间长度为30天。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，还包括在步骤(ii)中检测所述生物样品中HLA
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DPB1生物标志物的表达水平。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，包括将所述评分与对应于需要ICU护理或30天内死亡的风险的一个或更多个离散水平的一个或更多个阈值进行比较。6.根据权利要求5所述的方法，其中将所述评分与定义需要ICU护理或30天内死亡的(i)低、(ii)中等和(iii)高风险的两个阈值进行比较，从而允许将所述受试者分类到对应于各风险水平(i
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iii)的三个风险类别中的一个。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述风险评分还基于针对所述受试者确定的一个或更多个临床参数。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述一个或更多个临床参数包括年龄或临床风险评分。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述临床风险评分是序贯器官衰竭评估(SOFA)评分。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中使用qRT
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PCR或等温扩增检测所述生物标志物的表达。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述等温扩增是qRT
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LAMP。12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中使用NanoString nCounter检测所述生物标志物的表达。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述生物样品是血液样品。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述诊断基于对取自所述受试者的生物样品中的病毒抗原或病毒核酸的检测。15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述诊断基于对取自所述受试者的生物样品中与病毒感染相关的宿主生物标志物的表达水平的检测。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中在诊断病毒感染后24小时内检测所述生物标志物的表达水平。17.根据权利要求6至16中任一项所述的方法，其中用于确定30天内死亡或需要ICU护理的低风险的阈值对应于小于0.15的似然比。18.根据权利要求6至16中任一项所述的方法，其中用于确定需要ICU护理或30天内死亡的中等风险的阈值对应于0.15至5的似然比。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，还包括：基于所述风险评分让所述受试者从急诊室或其他临床机构出院。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者已被分类为具有需要ICU护理或30天内死亡的低(i)风险。21.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂莫西，
申请(专利权)人：英芙勒玛提克斯公司，
类型：发明
国别省市：