埃沙西林酮及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种新的埃沙西林酮中间体的合成方法。该方法包括：（1）将原料2

【技术实现步骤摘要】
埃沙西林酮及其中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种埃沙西林酮中间体的合成方法，此外还涉及埃沙西林酮的合成方法。

技术介绍

[0002]埃沙西林酮化学名称为（5P）
‑1‑
（2
‑
羟乙基）
‑
N
‑
[4
‑
（甲磺酰基）苯基]ꢀ‑4‑
甲基
‑5‑ꢀ
[2
‑
（三氟甲基）苯基]ꢀ‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
羧酰胺，结构式如下：其是一种选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，被用于治疗高血压症。
[0003]目前，中国专利CN105164105A和CN105473552A报道了原研公司第一三共株式会社埃沙西林酮的合成路线。从上述专利申请中不难看出，关键中间体Ⅳ的构建是埃沙西林酮合成路线的核心之一。
[0004]而对关键中间体Ⅳ的制备方法也有报道，如专利文献CN102186817A和WO2021078135A1， 上述专利文献公开的关键中间体Ⅳ的制备方法均是经Suzuki偶联反应制得，该反应使用的钯催化剂价格昂贵，成本高，还需加入配体，不利于纯化，不利于工业化生产。
[0005]中国专利CN105164105A、CN105473552A报道了经环化制得关键中间体Ⅳ的合成路线。该路线以2
‑
溴
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]丙烷
‑1‑
酮为起始原料，与氰基乙酸乙酯反应得到中间体2。而后经环化、去除氯基团得到关键中间体Ⅳ。反应式如下：。
[0006]该路线环化步骤使用了氯化氢气体作为反应物料，其具有强腐蚀性，且去除氯基团步骤使用的钯金属催化剂价格昂贵，成本高，不利于进行工业化放大生产。
[0007]此外，开发具有高收率、高纯度、简便高效、低成本和易于工业化生产的药学活性化合物的制备方法仍充满挑战。因此，本专利技术提供一种埃沙西林酮中间体的合成方法，该方法具有收率高，后处理简单，成本低，易于工业化的优点，同时使产品具有符合原料药注册所需的纯度。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的之一在于提供一种新的埃沙西林酮中间体的合成方法，以解决现有的埃沙西林酮中间体的合成方法存在制备收率低、成本高、后处理复杂及不利于工业化生产的问题。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供了一种新的埃沙西林酮中间体化合物式Ⅳ的合成方法，该合成方法包括下列步骤：（1）将原料2
‑
(三氟甲基)苯乙酸在惰性溶剂中，碱存在条件下，与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐，而后再与氨反应得到相应的酰胺化合物式Ⅱ；（2）步骤(1)得到的酰胺化合物式Ⅱ在脱水剂和缚酸剂存在条件下经脱水反应制备得到异腈化合物式Ⅲ；（3）步骤（2）得到的异腈化合物式Ⅲ与2
‑
丁炔酸乙酯在碱和金属催化剂存在条件下环化形成吡咯环化合物式Ⅳ；工艺路线如下所示：。
[0010]优选地，步骤(1)中所述的惰性溶剂包括但不限于卤代烃、苯、甲苯、乙醚、二甲苯、硝基苯、乙腈组成的组中的一种或多种；所述的碱为咪唑、吡啶、四丁基氟化铵、2,6
‑
二甲基吡啶、碳酸钾、N,N
‑
二异丙基乙胺、碳酸钠、三乙胺中的一种或多种；2
‑
(三氟甲基)苯乙酸与碱的摩尔比为1:0.5~1；2
‑
(三氟甲基)苯乙酸与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯的摩尔比为1:1~1.5；反应温度为0℃~室温；反应时间为12小时~36小时。
[0011]优选地，步骤(2)中所述的脱水剂为P2O5，PCl3，SOCl2，COCl2，ArSO2Cl，POCl3中的一种或多种；所述缚酸剂为有机碱或无机碱，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢
钾、叔丁醇钾等；所述有机碱为三乙胺，二异丙胺；所述溶剂选用卤代烷烃，二氯甲烷，二氯乙烷。
[0012]优选地，步骤（3）中所述的碱为Pr3N，吡啶pyridine，DBU，TEEDA；所述的金属催化剂为Cu2O，CuCl，CuI，CuBr，Cu（OMe）2，铜粉。
[0013]本专利技术的第二方面还提供了埃沙西林酮中间体化合物式Ⅳ，该埃沙西林酮中间体化合物式Ⅳ由上述合成工艺制备得到。
[0014]本专利技术的第三方面还提供了一种新的埃沙西林酮中间体化合物式
Ⅴ
的合成方法，其合成方法包括下列步骤：将上述吡咯环化合物式Ⅳ在溶剂中，碱存在条件下，与反应制备得到化合物式
Ⅴ
；中间体化合物式
Ⅴ
的结构式如下所示：所述X为卤素，所述A为羟基或卤素。
[0015]优选地，所述溶剂为醇溶剂，卤代烃溶剂，芳族烃类溶剂，醚类溶剂或酰胺类溶剂；所述的醇溶剂包括但不限于乙醇；所述的卤代烃溶剂包括但不限于二氯甲烷或氯仿；所述的芳族烃类溶剂包括但不限于甲苯、苯、二甲苯或硝基苯；所述的醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环或所述的酰胺类溶剂包括但不限于N,N
‑
二甲基乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、4
‑
二甲基氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶；优选氢氧化钠、氢氧化锂；该步骤反应温度为室温~80℃，优选为室温~60℃，反应时间为1~20小时，优选为2~3小时。
[0016]本专利技术的第四方面还提供了埃沙西林酮中间体化合物式
Ⅴ
，该埃沙西林酮中间体化合物式
Ⅴ
由前述合成工艺制备得到。
[0017]本专利技术的第五方面还提供了一种新的埃沙西林酮的合成方法，采用如下技术方案：上述埃沙西林酮中间体化合物式
Ⅴ
与4
‑
甲磺酰基苯胺在缩合剂作用下经缩合反应得到化合物式
Ⅵ
，其中化合物式
Ⅵ
的结构式如下所示：。
[0018]优选地，所述的缩合剂为1
‑
乙基
‑
（3
‑
二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1
‑
羟基苯并三氮唑（HOBT），溶剂为干燥的N,N
‑
二甲基甲酰胺（DMF），此外还要加入一定量的碱，常用的碱为N,N
‑
二异丙基乙胺（DIPEA）、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基(PyBop)，优选N,N
‑
二异丙基乙胺（DIPEA）。
[0019]本专利技术的第六方面还提供了第二种新的埃沙西林酮的制备方法，采用如下技术方
案：上述埃沙西林酮中间体化合物式
Ⅴ
与合适的酰化试剂反应得到酰氯化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新的埃沙西林酮中间体化合物式Ⅳ的合成方法，该合成方法包括下列步骤：（1）将原料2
‑
(三氟甲基)苯乙酸在惰性溶剂中，碱存在条件下，与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐，而后再与氨反应得到相应的酰胺化合物式Ⅱ；（2）步骤(1)得到的酰胺化合物式Ⅱ在脱水剂和缚酸剂存在条件下经脱水反应制备得到异腈化合物式Ⅲ；（3）步骤（2）得到的异腈化合物式Ⅲ与2
‑
丁炔酸乙酯在碱和金属催化剂存在条件下环化形成吡咯环化合物式Ⅳ；工艺路线如下所示：。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的惰性溶剂包括但不限于卤代烃、苯、甲苯、乙醚、二甲苯、硝基苯、乙腈组成的组中的一种或多种；所述的碱为咪唑、吡啶、四丁基氟化铵、2,6
‑
二甲基吡啶、碳酸钾、N,N
‑
二异丙基乙胺、碳酸钠、三乙胺中的一种或多种；2
‑
(三氟甲基)苯乙酸与碱的摩尔比为1:0.5~1；2
‑
(三氟甲基)苯乙酸与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯的摩尔比为1:1~1.5；反应温度为0℃~室温；反应时间为12小时~36小时。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，优选地，步骤(2)中所述的脱水剂为P2O5，PCl3，SOCl2，COCl2，ArSO2Cl，POCl3中的一种或多种；所述缚酸剂为有机碱或无机碱，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾等；所述有机碱为三乙胺，二异丙胺；所述溶剂选用卤代烷烃，二氯甲烷，二氯乙烷。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的碱为Pr3N，吡啶pyridine，DBU，TEEDA；所述的金属催化剂为Cu2O，CuCl，CuI，CuBr，Cu（OMe）2，铜粉。5.一种新的埃沙西林酮中间体化合物式
Ⅴ
的合成方法，其合成方法包括下列步骤：由权利要求1~4所述的合成方法得到的吡咯环化合物式Ⅳ在溶剂中，碱存在条件下，与反应制备得到化合物式
Ⅴ
；中间体化合物式
Ⅴ
的结构式如下所示：
所述X为卤素，所述A为羟基或卤素。6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为醇溶剂，卤代烃溶剂，芳族烃类溶剂，醚类溶剂或酰胺类溶剂；所述的醇溶剂包括但不限于乙醇；所述的卤代烃溶剂包括但不限于二氯甲烷或氯仿；所述的芳族烃类溶剂包括但不限于甲苯、苯、二甲苯或硝基苯；所述的醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环或所述的酰胺类溶剂包括但不限于N,N
‑
二甲基乙酰胺、N,N...

【专利技术属性】
技术研发人员：阮晶，张鑫鑫，严恭超，阮晓娜，张薇，
申请(专利权)人：上海鼎雅药物化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：