贝派度酸原料药的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种贝派度酸原料药的合成方法。该合成方法包括：有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸。反应式如下所示：其中，R为C1～C

【技术实现步骤摘要】
贝派度酸原料药的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种贝派度酸原料药的合成方法。

技术介绍

[0002]贝派度酸是一种小分子三磷酸腺苷
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柠檬酸裂解酶抑制剂，相对于现有的他汀类药物，其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于控制低密度脂蛋白胆固醇的升高，其结构式如下：。
[0003]专利申请CN111825546A公开了贝派度酸的合成路线，如下所示：。
[0004]该路线采用氰化合物或酯类化合物作为原料，在碱催化下，与2,5
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二溴戊烷反应得到式(Ⅱ)化合物；式(Ⅱ)化合物与镁形成格氏试剂，再与HCOOR发生反应得到式(Ⅲ)化合物；式(Ⅲ)化合物经碱水解并酸化得到贝派度酸。该路线中式(Ⅱ)化合物与镁形成格氏试剂，再与HCOOR发生反应得到式(Ⅲ)化合物，因式(Ⅱ)化合物中含有
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COOR或
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CN，其会与格式试剂反应，因此反应收率低，产品纯化困难，而作为医药原料药，其质量标准高，杂质含量≤0.10%。
[0005]此外，专利WO2004067489，CN111170855A，CN111285760A公开的路线存在成本高，不易于产业化的问题。
[0006]鉴于上述问题的存在，有必要提供一种收率高，产品便于纯化，纯度高且成本低和易于产业化的贝派度酸原料药的合成方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的主要目的在于提供一种贝派度酸原料药的合成方法，以解决现有的贝派度酸的合成方法存在收率低、纯度低、成本高的问题。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种贝派度酸原料药的合成方法，包括以下步骤：有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸。反应式如下所示：
。
[0009]其中，R为C1～C
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的直链或支链烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基；更优选地，R为甲基或乙基。
[0010]进一步地，非质子性溶剂为醚类、卤代烃、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。
[0011]进一步地，非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、二氯甲烷、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。
[0012]进一步地，碱选自碱金属化合物或碱金属化合物的水溶液，碱金属化合物选自氢氧化物、醇钠、醇钾或碱金属的碳酸盐中的一种或多种，优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾组成的组中的一种或多种；优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；优选地，化合物3与碱的摩尔比为1:（2～6）。
[0013]进一步地，有机锌试剂(化合物1)经由以异丁酸烷基酯和1，5
‑
二溴戊烷为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基庚酸烷基酯；该化合物在惰性溶剂中，催化剂存在条件下和锌粉作用制得有机锌试剂。反应式如下所示：。
[0014]进一步地，温度为室温~70℃，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、苯和甲苯组成的组中的一种或多种；惰性溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、醚类、卤代烃、苯、甲苯、二甲苯组成的组中的一种或多种；催化剂为碘（I2）、碘化亚铜（CuI）。
[0015]进一步地，醛（化合物3）经由以异丁酸酸烷基酯和1
‑
溴戊烯为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7
‑
乙烯基
‑
2,2
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二甲基庚酸烷基酯；将该化合物与臭氧反应，先生成过氧化物，直接将其还原为醛。还原可用催化氢化、锌、碘化钠、磷化氢类化合物、亚磷酸、甲硫醚等方法。反应式如下所示： 。
[0016]应用本专利技术的技术方案，相对于现有技术，具有产品纯度高，收率高，便于纯化，成本低和易于产业化等优点。利用有机锌试剂制备贝派度酸，可大幅减少反应副产物，提高产品收率和纯度。
具体实施方式
[0017]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。
[0018]正如
技术介绍
所描述的，现有的贝派度酸的合成方法存在收率低，纯度低，成本高和不易于产业化的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种贝派度酸原料药的合成方法，该合成方法包括：有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸。反应式如下所示：。
[0019]其中，R为C1～C
12
的直链或支链烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基；更优选地，R为甲基或乙基。
[0020]与格式试剂相比，有机锌试剂不易与酸、酮、酯等基团反应，减少副产物的产生，提高产品纯度和收率。
[0021]上述合成方法中采用的非质子性溶剂可以采用本领域常用的种类。在一种优选的实施例中，溶剂包括但不限于醚类、卤代烃、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。综合成本因素考虑，优选四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、二氯甲烷、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。
[0022]上述合成方法中碱为碱金属化合物或碱金属化合物的水溶液，碱金属化合物可以选用本领域常用的种类。优选地，碱金属化合物包括但不限于氢氧化物、醇钠、醇钾或碱金属的碳酸盐中的一种或多种，优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾组成的组中的一种或多种；更优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；优选地，化合物3与碱的摩尔比为1:（2～6）。
[0023]在一种优选的实施例中，化合物1和化合物2的摩尔比为1：（1.0～1.5）。优选地，化合物1和化合物2的摩尔比为1：（1.0～1.3）。化合物1和化合物2的摩尔比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于提高化合物3的纯度。
[0024]上述合成方法中有机锌试剂(化合物1)经由以异丁酸烷基酯和1，5
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二溴戊烷为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7
‑
溴
‑
2,2
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二甲基庚酸烷基酯；该化合物在惰性溶剂中，催化剂存在条件下和锌粉作用制得有机锌试剂。反应式如下所示：。
[0025]在一种优选的实施例中，温度为室温~70℃，温度包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高有机锌试剂（化合物1）的收率。所述的溶剂可以采用本领域常用的种类。在一种优选的实施例中，溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、三氯
甲烷、乙腈、苯和甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种贝派度酸原料药的合成方法，包括以下步骤：有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸；反应式如下所示：其中，R为C1～C
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的直链或支链烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基；更优选地，R为甲基或乙基。2.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为醚类、卤代烃、苯、甲苯组成的组中的一种或多种；更优选地，所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4
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二氧六环、二氯甲烷、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。3.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述的碱选自碱金属化合物或碱金属化合物的水溶液，碱金属化合物选自氢氧化物、醇钠、醇钾或碱金属的碳酸盐中的一种或多种，优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾组成的组中的一种或多种；优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；优选地，化合物3与碱的摩尔比为1:（2～6）。4.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，化合物1和化合物2的摩尔比为1：（1.0～1.5）；优选地，化合物1和化合物2的摩尔比为1：（1.0～1.3）。5.如权利要求1所示的合成方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：阮晶，严恭超，阮晓娜，张薇，张鑫鑫，
申请(专利权)人：上海鼎雅药物化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：