【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机药物合成领域，具体而言，涉及一种氘可来昔替尼中间体的合成方法，此外还涉及氘可来昔替尼的合成方法。
技术介绍
1、氘可来昔替尼是一种新型抗炎药物，是tyk2变构抑制剂，具有高效选择性，口服生物可利用性，用于治疗斑块状银屑病。
2、专利文献cn110475774a、cn110914260a、cn112236425a公开了其制备方法，具体为从化合物28出发，氰基直接关环成甲基三氮唑，经硝基化反应再还原得到化合物7，合成路线如下：
3、
4、该合成路线存在如下缺点：原料成本贵，硝化反应使用强酸，氢化反应和硝化反应都需要特殊设备，对设备要求苛刻，后处理废水多，使用pd/c成本高，易起火，不利于工业化生产。
5、另外一个化合物22-02的制备是从化合物41出发，经三丁基磷处理，醋酸关环得到化合物8，化合物8在三氯氧磷存在条件下得到吡嗪环氯代化合物18，化合物18在dipea及溴化锂存在条件下水解得到化合物22-02，合成路线如下：
6、
7、该合成路线存在如下缺点：该路线会有杂质生成，难于纯化；采用的原料苯磺酰叠氮具有爆炸的风险，不利于工业化生产。
8、上述化合物7和化合物22-02在路易斯酸醋酸锌和有机溶剂异丙醇存在条件下反应得到化合物23-02，化合物23-02和化合物14经钯催化偶联制备得到化合物24-02，化合物24-02在edci/hobt条件下脱羧反应制得氘可来昔替尼，合成路线如下：
9、
10、该合成路
11、因此，需要开发具有高收率、高纯度、安全、低成本和易于工业化生产的氘可来昔替尼的制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一在于提供一种新的氘可来昔替尼中间体的合成方法，以解决现有的氘可来昔替尼中间体的合成方法存在制备收率低、成本高、后处理复杂及不利于工业化生产的问题。
2、为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供了一种新的 2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的合成方法，该合成方法包括下列步骤：
3、（1） 在溶剂中、碱的作用下，2,3-二氯硝基苯经醚化反应得到 1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯；
4、（2） 1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯在氰化试剂存在下经氰化反应制得 2-甲氧基-3-硝基苯腈；
5、（3） 2-甲氧基-3-硝基苯腈在碱的作用下和氯化铵反应生成 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑；
6、（4）3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑在还原剂、催化剂作用下经催化还原反应得到2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺；
7、工艺路线如下所示：
8、。
9、优选地，步骤（1）中所述的醚化反应的方法和条件为本领域常规的方法和条件。所述的溶剂较佳地为醇类溶剂，所述的醇类溶剂为甲醇；所述的碱为甲醇钠；所述的碱与2,3-二氯硝基苯的摩尔比为1:1~3:1。
10、优选地，步骤（2）中所述的氰化试剂为氰化亚铜或亚铁氰化钾；所述的氰化试剂与1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯的摩尔比为1:1~1:2；所述氰化反应在溶剂中进行，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、硝基苯或吡啶中的任意一种。
11、优选地，步骤（3）中所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、咪唑、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯中的一种或多种；所述碱与2-甲氧基-3-硝基苯腈的摩尔比为2~5:1。
12、优选地，步骤（4）所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂为甲醇或乙醇，所述的还原剂为水合肼，催化剂为三氯化铁和活性炭。
13、上述制备方法中使用的原料和试剂均为现有技术中的已知化合物，可通过商购获得。
14、本专利技术的第二方面还提供了一种新的n-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
15、（5）在溶剂中，碱存在条件下，3-氨基-6-氯哒嗪与溴化试剂发生溴代反应，制备3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪；
16、（6）在低温条件、酸存在下，3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪与亚硝酸钠生成重氮盐，然后加入氰酸盐试剂，生成4-溴-6-氯-3-哒嗪甲腈；
17、（7）4-溴-6-氯-3-哒嗪甲腈在非质子性溶剂存在下，经取代反应制备得到n-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺；
18、工艺路线如下所示：
19、。
20、优选地，步骤（5）中所述的溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲 (dbdmh)、n-溴-琥珀酰亚胺或溴，所述的碱为乙酸钠或碳酸氢钠，所述的溶剂为醇类溶剂，例如甲醇或乙醇。
21、优选地，步骤（6）所述的低温为温度≤5 ℃，所述的酸为乙酸、硫酸、盐酸或氢溴酸中的任意一种，所述的氰酸盐试剂为异氰酸叔丁酯。
22、优选地，步骤(7)中所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环。
23、利用哒嗪的特殊结构，利用n-邻位取代卤素的高活性的特点，在不需要碱、催化剂的条件下很容易发生反应。
24、本专利技术还提供了一种新的氘可来昔替尼的合成方法，其合成方法包括下列步骤：
25、（8）将上述合成方法制备得到的2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺和n-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺经buchwald–hartwig偶联反应制得化合物a；
26、（9）化合物a经腈水解制备羧酸化合物b；
27、（10）化合物b在缩合剂和活化剂作用下，与氘代甲胺盐酸盐在碱、溶剂条件下发生缩合反应生成氘可来昔替尼；
28、工艺路线如下所示：
29、。
30、优选地，步骤（8）中所述buchwald–hartwig偶联反应在钯催化剂和碱存在下进行，所述的钯催化剂为醋酸钯，氯化钯，四（三苯基磷）钯，[1,1’-双（二苯基磷）二茂铁]二氯化钯，双三苯基磷二氯化钯，三（二亚苄基丙酮）二钯，烯丙基氯化钯（ⅱ）二聚体，乙酰丙酮钯中的任一一种；所述的碱为叔丁醇钠、碳酸铯 、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，磷酸钾，三乙胺、叔丁醇钾，碳酸锂、醋酸钾，n,n-二异丙基胺中的任意一种；所述的buchwald–hartwig偶联反应根据需要还可以加入膦配体，所述的膦配体为三苯基膦，2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（binap），2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，2-双环己本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为醇类溶剂，所述的醇类溶剂为甲醇；所述的碱为甲醇钠；所述的碱与2,3-二氯硝基苯的摩尔比为1:1~3:1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的氰化试剂为氰化亚铜或亚铁氰化钾；所述的氰化试剂与1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯的摩尔比为1:1~1:2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、咪唑、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯中的一种或多种；所述碱与2-甲氧基-3-硝基苯腈的摩尔比为2~5:1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述的还原剂为水合肼，催化剂为三氯化铁和活性炭。
6.一种N-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中所述的溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲 (DBDMH)、N-溴-琥珀酰亚胺或溴，所述的碱为乙酸钠或碳酸氢钠，所述的溶剂为醇类溶剂。
8.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤（6）所述的低温为温度≤5 ℃，所述的酸为乙酸、硫酸、盐酸、或氢溴酸中的任意一种，所述的氰酸盐试剂为异氰酸叔丁酯。
9.一种氘可来昔替尼的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤（8）中所述Buchwald–Hartwig偶联反应在钯催化剂和碱存在下进行，所述的钯催化剂为醋酸钯，氯化钯，四（三苯基磷）钯，[1,1’-双（二苯基磷）二茂铁]二氯化钯，双三苯基磷二氯化钯，三（二亚苄基丙酮）二钯，烯丙基氯化钯（Ⅱ）二聚体，乙酰丙酮钯中的任一一种；所述的碱为叔丁醇钠、碳酸铯 、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，磷酸钾，三乙胺、叔丁醇钾，碳酸锂、醋酸钾，N,N-二异丙基胺中的任意一种；所述的Buchwald–Hartwig偶联反应还可以加入膦配体，所述的膦配体为三苯基膦，2,2'-双(二苯基膦)- 1,1'-联萘(BINAP)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，2-双环己基膦-2’,6'-二甲氧基联苯，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1’-联苯中的任意一种；所述的溶剂为甲苯，二甲苯，四氢呋喃，DME，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，NMP，二甲基亚砜、乙腈中的任意一种。反应温度一般在60~120℃之间。
11.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤(9)中所述的腈水解为酸水解，采用浓硫酸在水或水-乙醇的溶剂中进行，优选地，加入亚硝酸钠。
12.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤（10）中所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)中的任意一种；所述的活化剂为4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）或1-羟基苯并三氮唑(HOBt)中任意一种；优选地，采用1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)合用；优选地，所述的缩合反应中要加入碱，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基；所述碱的加入量为化合物B的2~3倍当量；所述的溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
...【技术特征摘要】
1.一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为醇类溶剂，所述的醇类溶剂为甲醇；所述的碱为甲醇钠；所述的碱与2,3-二氯硝基苯的摩尔比为1:1~3:1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的氰化试剂为氰化亚铜或亚铁氰化钾；所述的氰化试剂与1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯的摩尔比为1:1~1:2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、咪唑、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯中的一种或多种；所述碱与2-甲氧基-3-硝基苯腈的摩尔比为2~5:1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述的还原剂为水合肼，催化剂为三氯化铁和活性炭。
6.一种n-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中所述的溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲 (dbdmh)、n-溴-琥珀酰亚胺或溴，所述的碱为乙酸钠或碳酸氢钠，所述的溶剂为醇类溶剂。
8.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤（6）所述的低温为温度≤5 ℃，所述的酸为乙酸、硫酸、盐酸、或氢溴酸中的任意一种，所述的氰酸盐试剂为异氰酸叔丁酯。
9.一种氘可来昔替尼的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤（8）中所述buchwald–hart...
【专利技术属性】
技术研发人员：阮诗文，严恭超，张鑫鑫，
申请(专利权)人：上海鼎雅药物化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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