吡咯酰胺化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域。具体地，本发明专利技术公开了一种吡咯酰胺化合物的制备方法，该化合物如式(II)所示，其制备方法包括：式(III)化合物与式(IV)化合物在钯催化剂和配体的存在下反应，其中X为Br或I；R为H、D、F、Cl、Br、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基或C1‑4卤代烷氧基；PG1为苄基或取代的苄基；同时，本发明专利技术还公开了该制备方法涉及的重要中间体化合物。本发明专利技术所提供的制备方法原料便宜，条件温和，操作简单，安全可控，总收率高，适合工业生产。适合工业生产。适合工业生产。

【技术实现步骤摘要】
吡咯酰胺化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及吡咯酰胺化合物的制备方法，还涉及其中重要的中间体化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]WO 2006012642 A2公开了用于调节一种或多种类固醇核受体的活性的吡咯衍生物——埃沙西林酮(Esaxerenone，CS
‑
3150)的消旋化合物及其制备方法，所述化合物的结构式如下所示：
[0003][0004]WO 2008126831 A1公开了埃沙西林酮，其可以用于治疗高血压等疾病；同时公开了其制备方法，具体过程如下所示；所述方法使用手性柱拆分而得到具有单一立体构型的目标化合物：
[0005][0006]WO 2015030010 A1公开了用于制备埃沙西林酮化合物的中间体及其制备方法，其中所述方法通过酶拆分或光活性胺拆分以制备S构型的中间体化合物，然后与4
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(甲磺酰基)苯胺在乙基溴化镁的作用下反应得到目标化合物；所述方法如方法一至方法三所示。该专利申请的方法使用价格较高的格氏试剂，所述格氏试剂用量大，且在较高温度下滴加，存在安全隐患，不利于工业化生产。此外，方法二还需使用硼氢化钠和三氟化硼
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醚络合物还原羧基，该反应条件危险，也不易于放大生产。
[0007]方法一：
[0008][0009]方法二：
[0010][0011]方法三：
[0012][0013]WO 2014168103 A1公开了如下所示的另一种制备埃沙西林酮的方法，该方法通过依次制备得到S构型的羧酸和酰氯中间体化合物，然后与4
‑
(甲磺酰基)苯胺反应以获得目标产物，但是所述酰氯中间体化合物不稳定、易变质，不利于后续反应和产品质量的控制，也不利于工业化生产。
[0014]
技术实现思路

[0015]为了解决上述问题，本专利技术提供了吡咯酰胺化合物的制备方法，其中，所述吡咯酰胺化合物包括埃沙西林酮及其类似物。同时，本专利技术还涉及所述方法中的重要中间体及其制备方法。本专利技术的制备方法条件温和，操作简单，安全可控，且产率高，产品纯度高，适合工业化生产。
[0016]一方面，本专利技术提供了一种制备式(IIA)化合物的方法，
[0017][0018]其中，n为0、1、2、3或4，R和PG1具有本专利技术所述的含义。具体地，其制备方法如本专利技术所描述的方法。
[0019]在一些实施方案中，本专利技术提供了一种式(II)化合物的制备方法：
[0020][0021]其中，所述方法包括：式(III)化合物与式(IV)化合物反应得到式(II)化合物；
[0022][0023]其中，X为Br或I；
[0024]R为H、D、F、Cl、Br、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基或C1‑4卤代烷氧基；
[0025]PG1为合适的羟基保护基，包括但不限于烷基、烯基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、硅基烷基、苄基或取代的苄基等。优选地，PG1为苄基或取代的苄基。更优选地，PG1为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基。
[0026]在另一些实施方案中，所述反应是在碱1的存在下进行的。优选地，所述碱1为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾或磷酸钾。更优选地，所述碱1为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或磷酸钾。
[0027]在又一些实施方案中，本专利技术所述碱1的用量为式(III)化合物的摩尔量的多倍，包括但不限于1.2倍至6.0倍。在又一些实施方案中，本专利技术所述碱1的用量为式(III)化合物的摩尔量的1.5倍至3.0倍，优选1.5倍至2.0倍。
[0028]在另一些实施方案中，所述反应是在催化剂的存在下进行的，所述催化剂为金属催化剂。
[0029]在又一些实施方案中，本专利技术所述催化剂为钯催化剂。优选地，所述钯催化剂为Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl
2.
CH2Cl2或Pd(OAc)2。
[0030]在又一些实施方案中，本专利技术所述催化剂的用量为式(III)化合物的摩尔量的0.5％～5％，优选1％～3％，更优选1.5％～3％。
[0031]在另一些实施方案中，本专利技术所述反应是在配体存在的条件下进行的。在又一些实施方案中，所述配体为DMEDA、Xantphos、X
‑
phos或S
‑
phos。在又一些实施方案中，所述配体为Xantphos、X
‑
phos或S
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phos。
[0032]在又一些实施方案中，所述配体的用量为式(III)化合物的摩尔量的0.5％～5％，优选1％～3％，更优选1.5％～3％。
[0033]在另一些实施方案中，本专利技术所述反应是在催化剂和配体的存在下进行的。
[0034]在一些实施方案中，所述催化剂和配体的摩尔比为1:1。
[0035]在又一些实施方案中，所述催化剂为Pd(OAc)2，所述配体为Xantphos、S
‑
phos或X
‑
phos；或者，所述催化剂为Pd2(dba)3，所述配体为Xantphos、S
‑
phos或X
‑
phos；或者，所述催化剂为Pd(dppf)Cl
2.
CH2Cl2，所述配体为Xantphos、S
‑
phos或X
‑
phos；或者，所述催化剂为Pd(dppf)Cl
2.
CH2Cl2，所述配体为Xantphos。
[0036]在又一些实施方案中，所述催化剂为CuI，所述配体为DMEDA，所述碱1为碳酸钾。
[0037]在另一些实施方案中，所述反应是在溶剂1中进行的，所述溶剂1为甲苯、二氧六环(Dioxane)、叔丁醇(t
‑
BuOH)、叔戊醇(t
‑
AmOH)、二甲醚(DME)、环戊基甲醚(CPME)、N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、水或它们的任意组合。
[0038]在另一些实施方案中，所述反应的反应温度为45℃
‑
110℃，优选45℃
‑
100℃或55℃
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110℃，更优选55℃
‑
100℃，进一步优选55℃
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83℃。
[0039]在另一些实施方案中，按照本专利技术所述方法制备得到的式(II)化合物的粗产物可以通过纯化方法进行纯化。所述纯化方法包括但不限于重结晶、使用除钯硅胶和/或活性炭去除杂质等；必要时，可以进行多次重结晶。所述重结晶可以是先将粗产物溶于良性溶剂中，搅拌溶解后，加入不良溶剂或者将粗产物的溶液加入到不良溶剂中，搅拌析出固体。所述溶解过程可以是在常温条件下进行的，也可以是在加热升温的条件下进行的。优选地，在使用良性溶剂溶解粗产物后可以先使用除钯硅胶和/或活性炭等手段去除杂质，然后再将粗产物的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(II)化合物的制备方法，其中，所述方法包括：式(III)化合物与式(IV)化合物在钯催化剂和配体的存在下反应得到式(II)化合物；其中，X为Br或I；R为H、D、F、Cl、Br、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基或C1‑4卤代烷氧基；PG1为苄基或取代的苄基。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应是在碱1的存在下进行的；其中，所述碱1为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾或磷酸钾，优选碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或磷酸钾。3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述碱1的用量为式(III)化合物的摩尔量的1.5倍至2.0倍。4.根据权利要求1
‑
3任意一项所述的方法，其中，所述钯催化剂为Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl
2.
CH2Cl2或Pd(OAc)2。5.根据权利要求1
‑
4任意一项所述的方法，其中，所述钯催化剂的用量为式(III)化合物的摩尔量的0.5％～5％，优选1％～3％，更优选1.5％～3％。6.根据权利要求1
‑
5任意一项所述的方法，其中，所述配体为Xantphos、X
‑
phos或S
‑
phos。7.根据权利要求1
‑
6任意一项所述的方法，其中，所述配体的用量为式(III)化合物的摩尔量的0.5％～5％，优选1％～3％，更优选1.5％～3％。8.根据权利要求1
‑
7任意一项所述的方法，其中，所述钯催化剂和配体的摩尔比为1:1。9.根据权利要求4
‑
8任意一项所述的方法，其中，所述钯催化剂为Pd(OAc)2，所述配体为Xantphos、S
‑
phos或X
‑
phos；或者，所述钯催化剂为Pd2(dba)3，所述配体为Xantphos、S
‑
phos或X
‑
phos；或者，所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl
2.
CH2Cl2，所述配体为Xantphos。10.根据权利要求1
‑
9任意一项所述的方法，其中，所述反应是在溶剂1中进行的，所述溶剂1为甲苯、二氧六环、叔丁醇、叔戊醇、二甲醚、环戊基甲醚、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、水或它们的任意组合。11.根据权利要求1
‑
10任意一项所述的方法，其中，所述反应的反应温度为45℃
‑
100
℃，优选55℃
‑
100℃，更优选55℃
‑
83℃。12.根据权利要求1
‑
11任意一项所述的方法，其中，所述方法还包括式(III)化合物的制备方法：步骤c：式(VI)化合物与二氯亚砜、草酰氯或CDI反应得到式(V)化合物，步骤d：式(V)化合物经氨解反应得到式(III)化合物；其中，R1为Cl或PG1具有如权利要求1中的定义。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述步骤d的氨解反应是以下试剂的存在下进行的：氨水、溴化铵或NH4SCN。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述步骤d的氨解反应进一步地在碱2的存在下进行，所述碱2为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。15.根据权利要求12
‑
14任意一项所述的方法，其中，所述步骤d的氨解反应温度为0℃至室温。16.根据权利要求12
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15任意一项所述的方法，其中，所述步骤d的氨解反应得到式(III)化合物的粗品经打浆或重结晶进一步纯化。17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述重结晶包括：将式(III)化合物的粗品加入溶剂a中，加热搅拌至体系溶清，加入溶剂b，冷却，搅拌析出固体。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述溶剂a为乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯，溶剂b为正己烷、正庚烷或环己烷。19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述溶剂a为乙酸异丙酯，所述溶剂b为环己烷，其中，所述环己烷和乙酸异丙酯的体积比为1:1至2:1；或者，所述溶剂a为乙酸叔丁酯，所述溶剂b为环己烷，其中，所述环己烷和乙酸叔丁酯的体积比为1:1至3:4，优选3:4。20.根据权利要求17
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19任意一项所述的方法，其中，以式(III)化合物的粗品的质量计，所述溶剂a和溶剂b的总体积是6mL/g至7mL/g。21.根据权利要求12
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20任意一项所述的方法，其中，所述方法还包括式(VI)化合物的制备方法：步骤a：式(VIII)化合物与苄基溴或取代的苄基溴反应得到式(VII)化合物；
步骤b：式(VII)化合物水解得到式(VI)化合物；其中，R2为C1‑4烷基、苄基或取代的苄基；PG1为苄基或取代的苄基。22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述步骤a中，苄基溴或取代的苄基溴的摩尔量是式(VIII)化合物的摩尔量的1.0倍或1.0倍以上；优选地，苄基溴或取代的苄基溴的摩尔量是式(VIII)化合物的摩尔量的1.0倍至4.0倍；更优选地，苄基溴或取代的苄基溴的摩尔量...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建成，张英勋，阳传文，宗乔，马发城，丁小洪，王晓军，
申请(专利权)人：年衍药业珠海有限公司，
类型：发明
国别省市：