澜沧黄杉中八环五萜类化合物及其制备和应用制造技术

本申请公开一种澜沧黄杉中八环五萜类化合物及其制备和应用，澜沧黄杉中八环五萜类化合物的结构式为如下所示结构之一：该类化合物经多次体外活性测试表明其具有显著的乙酰辅酶A羧化酶1(Acetyl

【技术实现步骤摘要】
澜沧黄杉中八环五萜类化合物及其制备和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及澜沧黄杉中八环五萜类化合物及其制备和应用。

技术介绍

[0002]脂肪酸代谢异常导致的脂肪酸合成异常升高(FASyn)，受损的脂肪酸过度氧化(FAOxn)，或由两者引起的脂肪酸代谢紊乱是各种代谢异常的标志，包括胰岛素拮抗，肝脂肪变性，血脂异常，肥胖，代谢综合征(MetSyn)和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)等。这些代谢异常可能导致2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和动脉粥样硬化性血管疾病的发展(Expert Opin Ther Targets,2005,9:267
‑
281；JAMA,2001,285:2486
‑
2497；Hepatology,2010,52:774
‑
788；Miller M et al.,Circulation,2011,123:2292
‑
2333；Neuropharmacology,2012,63:57
‑
75；Diabetes Care,2014,37:S81
‑
S90)。脂肪酸代谢改变也是癌症的标志，并导致恶性细胞异常和持续的细胞增殖(Baenke F et al.,Dis Model Mech,2013,6:1353
‑
1363；Mounier C et al.,Int J Oncol,2014,45:485
‑
492)。因此，抑制FASyn和/或刺激FAOxn有可能有利地影响这些疾病。
[0003]在啮齿类动物和人类身体器官中存在着两种已知的乙酰辅酶A羧化酶种类，即ACC1和ACC2，它们由不同基因编码并共享约70％的氨基酸。ACC1为乙酰辅酶A羧化酶1，编码蛋白为265KD蛋白，位于肝脏和脂肪组织中，而ACC2为乙酰辅酶A羧化酶2，其编码蛋白为280KD，优先在氧化组织、骨骼肌和心脏中表达(Mao J et al.,Proc.Nato.Acad.Sci.USA,2003,100:7515
‑
7520；Abu
‑
Elheiga L et al.,J Biol Chem,1997,272:10669
‑
10677)。ACC1是脂肪酸合成过程关键酶(限速酶)，需要生物素作为辅酶并依赖于ATP提供的能量将乙酰辅酶A羧化后，催化产生丙二酰辅酶A进而调节脂类代谢(Ronnebaum et al.,J.Biol.Chem.,2008,283:14248
‑
14256)。在肝脏中，ACC1在细胞质中形成的丙二酰辅酶A主要用于FASyn及其相关衍生物(Expert Opin Ther Targets,2005,9:267
‑
281.)，而抑制FASyn则有可能有利地影响这些由ACC1所介导的疾病。
[0004]综上所述，ACC1抑制剂对于治疗以脂肪酸合成代谢紊乱的代谢综合征有着重要意义。遗憾的是目前尚未有ACC1抑制剂成功上市，处于临床三期ACC1小分子抑制剂GS
‑
0976和Gemcabene，GS
‑
0976可明显降低胰岛素含量、提高胰岛素敏感性、降低肝脏和血液中三酰甘油和胆固醇的水平(Loomba et al.,Gastroenterology,2018,155:1463
‑
1467.)，而Gemcabene则能提高血浆中极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)的清除率，并抑制肝脏中胆固醇和甘油三酯的产生(Srivastava RAK et al.,Front Pharmacol,2018,9:471.)。其它在研ACC1抑制剂由于细胞穿透力较低、或与ACC1的亲和力较低或者是特异性不强等原因，研究进展缓慢。因此，寻找高效、高选择性，同时兼具良好药代动力学性质的小分子ACC1抑制剂具有重要意义。
[0005]天然产物对于新药开发的指导和借鉴有着独特而重要地位，是新药发现的重要来源(Newman et al.,J.Nat.Prod.2020,83:770
‑
803；Tiago et al.,Nat.Chem.2016,8:531
‑
541)。天然产物是经自然法则长时间选择进化而产生的，往往能与生物大分子有效结合，可以被认为是与人类蛋白高度相关生物系统长年累月筛选淘汰后剩下的精英化合物库。同时，单一靶点的药物往往疗效不佳，而中药/植物药及其组分具有结构新颖(化学成分)、多靶点、多途径的作用特点，在治疗复杂疾病过程中具有独特优势。因此从天然来源(特别是植物来源)化学成分中寻找开发新型、高效、低毒副作用的ACC1抑制剂具有重要的研究价值。
[0006]具有独特来源和结构特征的天然产物可能在目前糖脂代谢紊乱疾病新药研发领域的激烈竞争中获得先机。对药物分子天然来源进行统计分析，结果显示：源于陆生植物的药物分子是集中分布于一些特定科中(活性天然产物来源于自然界6763科中的792科，占比仅为11.7％)，且上市药物和处于临床期候选化药则集中分布于其中的144科，而绝大多数稀有濒危植物明显处于这些能够产生药物的植物科属中(Zhu et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011,108,12943
–
12948.；Mohamed et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.2013,110:16832
‑
16837.)，这表明稀有濒危植物中的天然产物的新颖性成药性远高于一般的植物平均水平。
[0007]有意义的是，松科(Pinaceae)处于最能产生药物分子的生物科属前20名之列(Zhu et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011,108,12943
–
12948.)。澜沧黄杉(Pseudotsuga forrestii Craib)属于松科黄杉属(Pseudotsuga)植物，为我国特有种。其为常绿乔木，分布于横断山脉中南部中山上部至高山中部，于1992年被《中国植物红皮书—稀有濒危植物》收录，列为“渐危种”。如果能保护性地去采集少许澜沧黄杉植物样品(如可再生枝叶)进行系统的化学成分研究，将会积极促进科学认识、积极保护和综合开发利用这一珍稀植物资源，使之持续为人类服务。

技术实现思路

[0008]本申请涉及的化合物为澜沧黄杉分离得到的重排螺环羊毛脂烷型三萜或常规羊毛脂烷型三萜(亲双烯体)与松香烷二萜(二烯)分子间Diels
‑
Alder反应类型的加合物，在体外药理活性筛选中发现具有显著的ACC1抑制作用，由此可能对高脂血症、非酒精性脂肪肝炎、II型糖尿病、癌症及其它ACC1所介导的疾病具有治疗作用，从而在制药领域有巨大的潜在用途。
[0009]本申请首次从澜沧黄杉枝叶的甲醇提取物中分离鉴定出3个重排螺环羊毛脂烷型三萜或常规羊毛脂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.澜沧黄杉中八环五萜类化合物，其特征在于，结构式为如下所示结构之一：2.如权利要求1所述澜沧黄杉中八环五萜类化合物在制备乙酰辅酶A羧化酶1抑制剂中的用途。3.如权利要求1所述澜沧黄杉中八环五萜类化合物在制备预防、延缓或治疗由乙酰辅酶A羧化酶1介导疾病的药物中的用途。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述由乙酰辅酶A羧化酶1介导疾病包括高脂血症、非酒精性脂肪肝、II型糖尿病或肥胖症。5.一种乙酰辅酶A羧化酶1抑制剂，其特征在于，以如权利要求1所述澜沧黄杉中八环五萜类化合物中的一种或几种为活性成分。6.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的选自如权利要求1所述澜沧黄杉中八环五萜类化合物中的一种或多种作为活性成分。7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，还包括药剂学上可接受的药物辅料。8.一种如权利要求1所述澜沧黄杉中八环五萜类化合物的制备方法，其特征在于，包括：将澜沧黄杉(Pseudotsuga forrestii Craib)枝叶室温晾干、粉碎，90％甲醇室温提取数次、提取液浓缩，加水悬浮，分别用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取；其中所得的乙酸乙酯提取液减压浓缩后依次经硅胶、微孔树脂、Sephadex LH
‑
20凝胶及反相半制备高效液相色谱等技术进行分离，分别制得式1～式3所示的化合物。9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯提取液减压浓缩后经硅胶柱色谱并以体积比30:1
→
0:1的石油醚
‑
乙酸乙酯梯度洗脱，收集洗脱液得8个组分Fr.1～Fr.8；对体积比8:1石油醚
‑
乙酸乙酯洗脱组分Fr.4进行MCI柱色谱进行分离，并以体积比70:30
→
80:20
→
90:10
→
100:0的MeOH
‑
H2O梯度洗脱，根据流动相条件以及TLC点板显色合并后分为3个亚组分Fr.4A～Fr.4C；对体积比80：20MeOH<...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡金锋，熊娟，周鹏军，姜春筱，黄婷，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：