用于确定肾排斥风险的标志物组的用途制造技术

本申请涉及用于确定肾排斥风险的标志物组的用途。具体的，本发明专利技术涉及包含选自3

【技术实现步骤摘要】
用于确定肾排斥风险的标志物组的用途
[0001]本申请是申请号为201880017669.8的专利技术名称为“用于确定肾排斥风险的标志物组的用途”的中国专利申请的分案申请，原申请是2018年03月14日提交的PCT国际申请PCT/EP2018/056414于2019年09月11日进入中国国家阶段的申请。


[0002]本专利技术涉及根据权利要求1前序部分的用于确定肾排斥风险的标志物组(marker set)的体外用途，根据权利要求10前序部分的相同标志物组的诊断用途，以及根据权利要求11前序部分的用于在体外分析分离的体液样品的方法。

技术介绍

[0003]通过可容易适用的方法来确定在肾移植之后肾排斥的风险是高度医学有利的。为此，WO 2012/045773 A9公开了非常适合用于确定肾排斥相应风险的某些物质。
[0004]US 9,541,620 B2也公开了可用于确定肾排斥风险的某些物质。其中，其关注于作为最强效的生物标志物的三甲胺
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N
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氧化物(trimethylamine
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N
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oxide，TMAO)。
[0005]WO 2002/010755 A2描述了血清中肌酸酐或尿素水平的升高是肾移植失败的指示。
[0006]Malyszko等在出版物中描述了血清肌酸酐水平
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虽然与显著的缺点有关
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但仍然是评估肾功能的“金标准”(Malyszko,Jolanta等.
″<br/>Biomarkers of delayed graft function as a form of acute kidney injury in kidney transplantation.
″
Scientific Reports 5(2015):11684)。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个目的是提供适合于确定肾排斥的风险并提高相应分析方法的总体性能的另外标志物质和合适的标志物组合。
[0008]这个目的是通过使用如权利要求1中限定的新的标志物组(即，在用于确定(预测)在已接受肾捐献之后个体的肾排斥风险的体外方法中)来实现的。虽然根据现有技术通常将单独的物质用作标志物，但是本专利技术人发现，只有使用至少三种物质作为标志物时才能实现相应分析方法的足够高的准确度。因此，本专利技术要求保护的标志物组的用途要求存在至少三种物质包含在标志物组中。这些物质选自3
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羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、丙氨酸、柠檬酸盐/酯、二甲胺、葡萄糖、葡糖醛酸盐/酯、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、苯乙酰谷氨酰胺、牛磺酸、葫芦巴碱和尿素。
[0009]在WO 2012/045773 A9中已经公开了这些物质(即3
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羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、柠檬酸盐/酯、葡萄糖、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、牛磺酸和葫芦巴碱)中的一些作为用于确定肾移植之后的肾排斥风险的合适标志物。本专利技术人出人意料地发现，如果在标志物组中必须存在
特定的另外的物质中的至少一种，则可提高相应分析方法的准确度。尤其是，这些物质是丙氨酸、二甲胺(DMA)、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺(PAQ)和尿素。因此，本专利技术要求保护其用途的标志物组必须包含由丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素组成的组中的至少一种物质。这些物质在下文中也将称为新鉴定的标志物质。将相对于一些示例性实施方案更详细地说明包含这些新鉴定的标志物质中的至少一种的标志物组的更高的性能和因此更好的适合性。
[0010]在标志物组中可以只存在一种新鉴定的标志物质。在标志物组中同样可以存在两种、三种、四种、五种或六种新鉴定的标志物质。标志物组也可仅包含新鉴定的标志物质。
[0011]使用标志物组中存在的单独物质使得在样品中这些物质的浓度是被测定的。然后，该物质浓度可用于计算评分。该评分指示先前经历肾移植(即先前接受了肾捐献)的个体的肾排斥风险。
[0012]在一个实施方案中，可以限定在肾移植之后对肾排斥的某些风险组。因此，可以对高风险组、中等风险组、低风险组和极低风险组进行限定，以便以可容易利用的方式对确定的或预测的肾排斥风险进行分类。也可以使用仅这些组中的一些(例如，高风险、中等风险、低风险；或高风险、低风险、极低风险)或者限定另外的组。
[0013]当为利用某些标志物质的特定模型限定这些组(特别是基于训练数据集)时，适合将高风险组限定为使得分配给该组的样品的至少40％，特别是至少45％，特别是至少50％是来自显示出肾排斥的个体的样品。在一个实施方案中，将中等风险组限定为使得分配给该组的所有样品的8％至20％，特别是10％至17％，特别是11％至15％是来自遭遇肾排斥的个体的样品。在一个实施方案中，将低风险组限定为使得分配给该组的所有样品的2％至5％，特别是2.5％至4.5％，特别是3％至4％是来自遭遇肾排斥的个体的样品。在一个实施方案中，将极低风险组限定为使得分配给该组的所有样品的不多于1.5％，特别是不多于1％，特别是不多于0.5％是来自遭遇肾排斥的个体的样品。通过这样的分组，可容易地将计算出的评分分配给这些组中的一个以便可容易地利用计算出的评分的医学相关性。
[0014]在一个实施方案中，标志物组包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21种单独的物质。如已说明的，由丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素组成的组中的1、2、3、4、5或6种物质可存在于标志物组中，其中这些物质中的至少一种必须存在于标志物组中。
[0015]在一个实施方案中，标志物组必须包含选自由丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯和尿素组成的新鉴定的标志物质亚组的至少一种物质。已经证明这些新鉴定的标志物质特别适合于增强用于确定肾排斥风险的标志物组的总体性能。
[0016]在另一个实施方案中，标志物组必须包含尿素。尿素被证明是最适合提高标志物组的总体性能的物质之一。
[0017]在另一个实施方案中，标志物组必须包含尿素和丙氨酸。在另一个实施方案中，标志物组必须包含尿素和葡糖醛酸盐/酯。在另一个实施方案中，标志物组必须包含尿素、丙氨酸和葡糖醛酸盐/酯。在另一个实施方案中，标志物组必须包含尿素、丙氨酸和二甲胺。
[0018]在一个实施方案中，标志物组包含乳酸盐/酯和柠檬酸盐/酯作为在未来国家中主要已知的适合的标志物质，其中一种标志物质选自丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素。
[0019]在一个实施方案中，标志物组不同时包含二甲胺、乳酸盐/酯、乙酸盐/酯和丙氨酸。
[0020]在一个实施方案中，标志物组不是仅包含二甲胺、乳酸盐/酯和乙酸盐/酯。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于对分离的体液样品进行体外分析的决策支持系统，其包括：a)用于提供来自已接受肾捐献的个体的体液样品的部件，b)用于通过用适合的测量技术分析所述体液样品来测定所述体液样品中至少乳酸盐/酯、柠檬酸盐/酯和尿素的浓度的部件，以及c)用于从所测定的浓度计算评分的部件，所述评分指示所述个体的肾排斥风险。2.根据权利要求1所述的决策支持系统，其特征在于，部件b)被设置成另外确定选自丙氨酸、二甲胺和葡糖醛酸盐/酯的至少一种物质的浓度。3.根据权利要求1所述的决策支持系统，其特征在于，部件b)不同时确定二甲胺、乙酸盐/酯和丙氨酸的浓度。4.根据权利要求1所述的决策支持系统，其特征在于，所述体液样品是尿样品或血液...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰内斯，
申请(专利权)人：诺码锐思股份公司，
类型：发明
国别省市：