用于确定肾排斥风险的标志物组的用途制造技术

本发明专利技术涉及包含选自3‑羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、丙氨酸、柠檬酸盐/酯、二甲胺、葡萄糖、葡糖醛酸盐/酯、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、苯乙酰谷氨酰胺、牛磺酸、葫芦巴碱和尿素的至少三种物质的标志物组用于确定在已接受肾捐献之后个体的肾排斥风险的用途，前提是所述标志物组包含选自丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素的至少一种物质。本发明专利技术还涉及相关方法。

Use of marker groups to determine risk of renal rejection

The invention relates to the preparation of 3 \u2011 hydroxyisovalerate / ester, acetylcarnitine, alanine, citrate / ester, dimethylamine, glucose, glucuronate / ester, hippurate / ester, lactate / ester, malonate / ester, methylguanidine, methyl malonate, methyl succinate, p-cresol, phenylacetate, phenylacetylglycine, phenylacetylglutamine, taurine, cucurbitacin and A marker group of at least three substances of urea is used to determine the risk of renal rejection in an individual after receiving a kidney donation, provided that the marker group comprises at least one substance selected from alanine, dimethylamine, glucuronate / ester, phenylacetylglutamine and urea. The invention also relates to related methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于确定肾排斥风险的标志物组的用途本专利技术涉及根据权利要求1前序部分的用于确定肾排斥风险的标志物组(markerset)的体外用途，根据权利要求10前序部分的相同标志物组的诊断用途，以及根据权利要求11前序部分的用于在体外分析分离的体液样品的方法。通过可容易适用的方法来确定在肾移植之后肾排斥的风险是高度医学有利的。为此，WO2012/045773A9公开了非常适合用于确定肾排斥相应风险的某些物质。US9,541,620B2也公开了可用于确定肾排斥风险的某些物质。其中，其关注于作为最强效的生物标志物的三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)。WO2002/010755A2描述了血清中肌酸酐或尿素水平的升高是肾移植失败的指示。Malyszko等在出版物中描述了血清肌酸酐水平-虽然与显著的缺点有关-但仍然是评估肾功能的“金标准”(Malyszko，Jolanta等.″Biomarkersofdelayedgraftfunctionasaformofacutekidneyinjuryinkidneytransplantation.″ScientificReports5(2015)：11684)。本专利技术的一个目的是提供适合于确定肾排斥的风险并提高相应分析方法的总体性能的另外标志物质和合适的标志物组合。这个目的是通过使用如权利要求1中限定的新的标志物组(即，在用于确定(预测)在已接受肾捐献之后个体的肾排斥风险的体外方法中)来实现的。虽然根据现有技术通常将单独的物质用作标志物，但是本专利技术人发现，只有使用至少三种物质作为标志物时才能实现相应分析方法的足够高的准确度。因此，本专利技术要求保护的标志物组的用途要求存在至少三种物质包含在标志物组中。这些物质选自3-羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、丙氨酸、柠檬酸盐/酯、二甲胺、葡萄糖、葡糖醛酸盐/酯、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、苯乙酰谷氨酰胺、牛磺酸、葫芦巴碱和尿素。在WO2012/045773A9中已经公开了这些物质(即3-羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、柠檬酸盐/酯、葡萄糖、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、牛磺酸和葫芦巴碱)中的一些作为用于确定肾移植之后的肾排斥风险的合适标志物。本专利技术人出人意料地发现，如果在标志物组中必须存在特定的另外的物质中的至少一种，则可提高相应分析方法的准确度。尤其是，这些物质是丙氨酸、二甲胺(DMA)、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺(PAQ)和尿素。因此，本专利技术要求保护其用途的标志物组必须包含由丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素组成的组中的至少一种物质。这些物质在下文中也将称为新鉴定的标志物质。将相对于一些示例性实施方案更详细地说明包含这些新鉴定的标志物质中的至少一种的标志物组的更高的性能和因此更好的适合性。在标志物组中可以只存在一种新鉴定的标志物质。在标志物组中同样可以存在两种、三种、四种、五种或六种新鉴定的标志物质。标志物组也可仅包含新鉴定的标志物质。使用标志物组中存在的单独物质使得在样品中这些物质的浓度是被测定的。然后，该物质浓度可用于计算评分。该评分指示先前经历肾移植(即先前接受了肾捐献)的个体的肾排斥风险。在一个实施方案中，可以限定在肾移植之后对肾排斥的某些风险组。因此，可以对高风险组、中等风险组、低风险组和极低风险组进行限定，以便以可容易利用的方式对确定的或预测的肾排斥风险进行分类。也可以使用仅这些组中的一些(例如，高风险、中等风险、低风险；或高风险、低风险、极低风险)或者限定另外的组。当为利用某些标志物质的特定模型限定这些组(特别是基于训练数据集)时，适合将高风险组限定为使得分配给该组的样品的至少40％，特别是至少45％，特别是至少50％是来自显示出肾排斥的个体的样品。在一个实施方案中，将中等风险组限定为使得分配给该组的所有样品的8％至20％，特别是10％至17％，特别是11％至15％是来自遭遇肾排斥的个体的样品。在一个实施方案中，将低风险组限定为使得分配给该组的所有样品的2％至5％，特别是2.5％至4.5％，特别是3％至4％是来自遭遇肾排斥的个体的样品。在一个实施方案中，将极低风险组限定为使得分配给该组的所有样品的不多于1.5％，特别是不多于1％，特别是不多于0.5％是来自遭遇肾排斥的个体的样品。通过这样的分组，可容易地将计算出的评分分配给这些组中的一个以便可容易地利用计算出的评分的医学相关性。在一个实施方案中，标志物组包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21种单独的物质。如已说明的，由丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素组成的组中的1、2、3、4、5或6种物质可存在于标志物组中，其中这些物质中的至少一种必须存在于标志物组中。在一个实施方案中，标志物组必须包含选自由丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯和尿素组成的新鉴定的标志物质亚组的至少一种物质。已经证明这些新鉴定的标志物质特别适合于增强用于确定肾排斥风险的标志物组的总体性能。在另一个实施方案中，标志物组必须包含尿素。尿素被证明是最适合提高标志物组的总体性能的物质之一。在另一个实施方案中，标志物组必须包含尿素和丙氨酸。在另一个实施方案中，标志物组必须包含尿素和葡糖醛酸盐/酯。在另一个实施方案中，标志物组必须包含尿素、丙氨酸和葡糖醛酸盐/酯。在另一个实施方案中，标志物组必须包含尿素、丙氨酸和二甲胺。在一个实施方案中，标志物组包含乳酸盐/酯和柠檬酸盐/酯作为在未来国家中主要已知的适合的标志物质，其中一种标志物质选自丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素。在一个实施方案中，标志物组不同时包含二甲胺、乳酸盐/酯、乙酸盐/酯和丙氨酸。在一个实施方案中，标志物组不是仅包含二甲胺、乳酸盐/酯和乙酸盐/酯。在一个实施方案中，标志物组不是仅包含二甲胺、乳酸盐/酯和丙氨酸。在一个实施方案中，标志物组不是仅包含二甲胺、乙酸盐/酯和丙氨酸。在一个实施方案中，标志物组不是仅包含乳酸盐/酯、乙酸盐/酯和丙氨酸。以下的标志物组实例是特别适合的标志物组：·乳酸盐/酯、柠檬酸盐/酯和尿素。·乳酸盐/酯、柠檬酸盐/酯、尿素和丙氨酸。·乳酸盐/酯、柠檬酸盐/酯、尿素和葡糖醛酸盐/酯。·乳酸盐/酯、柠檬酸盐/酯、尿素、丙氨酸和葡糖醛酸盐/酯。·乳酸盐/酯、柠檬酸盐/酯、尿素、丙氨酸和二甲胺。本专利技术在一方面还涉及用于诊断已接受移植肾之后个体的肾排斥风险的相同标志物组的用途。因此，在这方面，本专利技术涉及包含选自3-羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、丙氨酸、柠檬酸盐/酯、二甲胺、葡萄糖、葡糖醛酸盐/酯、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、苯乙酰谷氨酰胺、牛磺酸、葫芦巴碱和尿素的至少三种物质的标志物组，其用于诊断在已接受肾捐献之后个体的肾排斥风险，前提是标志物组包含选自丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素的至少一种物质。以上说明的标志物组的体外用途的一些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含选自3‑羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、丙氨酸、柠檬酸盐/酯、二甲胺、葡萄糖、葡糖醛酸盐/酯、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、苯乙酰谷氨酰胺、牛磺酸、葫芦巴碱和尿素的至少三种物质的标志物组在用于确定在已获得肾捐献之后个体的肾排斥风险的体外方法中的用途，前提是所述标志物组包含选自丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素的至少一种物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.15 DE 102017105566.51.包含选自3-羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、丙氨酸、柠檬酸盐/酯、二甲胺、葡萄糖、葡糖醛酸盐/酯、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸甲酯、对甲酚、乙酸苯酯、苯乙酰甘氨酸、苯乙酰谷氨酰胺、牛磺酸、葫芦巴碱和尿素的至少三种物质的标志物组在用于确定在已获得肾捐献之后个体的肾排斥风险的体外方法中的用途，前提是所述标志物组包含选自丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯、苯乙酰谷氨酰胺和尿素的至少一种物质。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述标志物组包含选自丙氨酸、二甲胺、葡糖醛酸盐/酯和尿素的至少一种物质。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述标志物组包含尿素。4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述标志物组包含乳酸盐/酯和柠檬酸盐/酯。5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述标志物组不同时包含二甲胺、乳酸盐/酯、乙酸盐/酯和丙氨酸。6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述标志物组不是仅包含二甲胺、乳酸盐/酯和乙酸盐/酯。7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述标志物组不是仅包含二甲胺、乳酸盐/酯和丙氨酸。8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述标志物组不是仅包含二甲胺、乙酸盐/酯和丙氨酸。9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述标志物组不是仅包含乳酸盐/酯、乙酸盐/酯和丙氨酸。10.包含选自3-羟基异戊酸盐/酯、乙酰肉碱、丙氨酸、柠檬酸盐/酯、二甲胺、葡萄糖、葡糖醛酸盐/酯、马尿酸盐/酯、乳酸盐/酯、丙二酸盐/酯、甲基胍、丙二酸甲酯、琥珀酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰内斯·艾格尔施佩格，欣迪·诺伊曼，菲利普·帕格尔，马克西米利安·朱克，沃尔克·普法勒特，
申请(专利权)人：诺码锐思股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE