一种可激活STING通路的化合物作为放疗增敏剂及其其他应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，提供了一种可作为放疗增敏剂的锰配位卟啉的新型应用。所述增敏剂涉及一系列由结构式表示的化合物，预期所述化合物或其药学上可接受的盐可以有效激活STING通路，激活体内免疫系统。经实验证实，此类化合物可通过释放Mn

【技术实现步骤摘要】
一种可激活STING通路的化合物作为放疗增敏剂及其其他应用

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[0001]本专利技术属于医药领域，提供了一类基于卟啉的锰配位化合物或其药学上可接受的盐作为放疗增敏剂的新应用及其他广泛应用，具体该类化合物或盐通过释放Mn
2+
，激活STING通路，活化机体免疫功能，促进IFN
‑
β等细胞因子的释放。可以单一或联合其他治疗方案，如放疗，起到治疗肿瘤或感染等疾病的作用。

技术介绍
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[0002]肿瘤放射治疗是利用射线诱导肿瘤细胞DNA损伤或断裂以治疗肿瘤的一种局部治疗方法。现在的证据表明，放疗除了直接损伤肿瘤DNA以杀伤肿瘤细胞外，释放的DNA可被cGAS这一DNA感受器识别，引起机体免疫反应，激活STING通路。
[0003]STING(也可被称为MITA，MPYS和ERIS)是一种进化上保守的跨膜蛋白，它不仅存在于脊椎动物中，还存在于原始后生动物和原生动物中。cGAS
‑
STING轴不仅可以被来自DNA病毒或逆转录病毒，细胞内细菌和原生动物的DNA等非自身DNA激活，还可以被细胞质中的细胞外，线粒体和核DNA激活。该通路在抗感染、杀伤肿瘤细胞或诱发自身免疫性疾病中起到重要的作用。
[0004]细胞质或细胞核中的cGAS结合外源或内源的游离DNA后，通过构象的改变，获得催化的活性，生成第二信使2
′
，3
′‑
环状GMP
‑
AMP(2
′
，3
′‑
cGAMP)，从而激活定位于内质网的跨膜蛋白STING。此外，STING还可以直接作为DNA感受器，识别细菌携带的环状二核苷酸。随后，STING会募集并激活一系列细胞通路，最常见的通路为促进TBK1和IRF3的磷酸化，激活IRF3二聚体进入细胞核，诱导I型干扰素和趋化因子(CCL)2等细胞因子的分泌；此外，STING也会激活MAPK通路和NF
‑
κB通路，促进肿瘤坏死因子
‑
α(TNF
‑
α)和白细胞介素
‑
6(IL
‑
6)等表达。STING可激活细胞坏死、自噬等细胞程序性死亡方式，起到肿瘤杀伤或控制感染的作用。
[0005]现已有一系列STING激动剂被开发并进入了临床实验，但是细胞摄取不足、不稳定以及作用全身引起细胞因子等问题限制了其进一步的利用。研究表明，Mn
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可以增强cGAS对双链DNA的敏感性，提高cGAS的催化活性以促进第二信使cGAMP的产生。通过激活STING途径，Mn
2+
可促进巨噬细胞由M2表型极化为M1表型，增强炎症反应。并且能促进树状突细胞的成熟以及细胞毒性T淋巴细胞的浸润和杀伤功能。此外，Mn
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还有促进记忆T细胞的增殖和存活，增强自然杀伤(NK)细胞的肿瘤杀伤功能等效用。已有一项一期临床试验在检测Mn
2+
和PD
‑
1抗体以及化疗联合的临床效用。
[0006]但是单纯的MnCl2等溶液仍然存在使用剂量大，难以透过细胞膜和难以靶向肿瘤给药等问题。因此，本专利技术所涉及的新应用基于卟啉的锰配位化合物或其药学上可接受的盐，该放疗增敏剂制备方法简单，材料易得，能有效地激活STING通路，极化巨噬细胞，在临床治疗中具有良好的应用前景。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的，在于改善现有的Mn
2+
给药方式，充分发挥Mn
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优秀的辅助STING激活功能，验证并应用了一系列基于卟啉的锰配位化合物或其药学上可接受的盐，提供放疗等疗法的辅助治疗方式。该体系卟啉环为基础结构，用锰进行配位，并修饰以其他的官能团，能够释放出Mn
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，从而激活STING通路，促进I型干扰素的释放。
[0008]其中，所述的化合物或其药学上可接受的盐除了能激活STING通路，辅助放疗以外，且能在光照下产生大量活性氧(ROS)和热量，同时具有荧光定位的效用，有优良的肿瘤靶向性和生物安全性。从而解决目前治疗所存在的生物利用度低、毒性大、多药耐药等问题。
[0009]本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：
[0010]本专利技术涉及一系列化合物或其药学上可接受的盐作为放疗增敏剂的新应用，其特征在于，以卟啉环为基础，将锰与卟啉环的氮进行配位，并在卟啉环上进行修饰的一系列化合物或其药学上可接受的盐。
[0011]作为本专利技术的一种优选，配位的锰离子包括但不限于二价、三价。
[0012]作为本专利技术的一种优选，结构式图1中修饰的R1
‑
R4基团在每个苯环上取代个数可选择为1
‑
5个不等，优选各个苯环上取代基数为一个。
[0013]作为本专利技术的一种优选，R1
‑
R4在苯环上的取代方式包括但不限于邻位、间位、对位取代，优选为对位取代。
[0014]作为本专利技术进一步的一种优选，苯环上的取代基包括但不限于氢原子、卤素原子、烷基、甲氧基、羟基、醛基、羧基、氨基、硝基、巯基等化学上可接受的基团，优选为甲氧基。
[0015]作为本专利技术的一种优选，根据锰的价态，可以不需要X平衡价态，X也可为包括但不限于氯、溴等元素，优选为氯。
[0016]进一步地，其可作用的细胞包括但不限于巨噬细胞、肿瘤细胞、内皮细胞、树状突细胞、B细胞、T细胞等不同的细胞。
[0017]进一步地，其可激活的通路包括但不限于STING
‑
TBK1
‑
IRF3通路、STING
‑
NF
‑
κB通路。
[0018]进一步地，其可促进细胞分泌的细胞因子包括但不限于干扰素IFN
‑
α、IFN
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β、IFN
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γ等，肿瘤细胞坏死因子TNF
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α、TNF
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β等，白介素如IL
‑
6等，趋化因子如CXCL10、CCL
‑
5等。
[0019]进一步地，该一系列化合物或其药学上可接受的盐可联合的其他治疗方案，包括但不限于放疗、化疗、光动力治疗、光热治疗、化学动力治疗、声动力治疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗方案。
[0020]进一步地，本专利技术所述可治疗的疾病包括但不限于癌症、微生物感染。
[0021]进一步地，本专利技术可治疗的癌症包括但不限于胃癌、结肠癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肝癌、前列腺癌、肾细胞癌或卵巢癌。
[0022]进一步地，本专利技术可治疗的微生物感染包括但不限于单纯疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒、腺病毒、登革热病毒、COVID
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19等病毒感染，葡萄球菌、奈瑟球菌、李斯特菌、链球菌、布鲁氏杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、大肠埃希菌、艰难梭菌、霍乱弧菌、衣原体、支原体、梅毒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种放疗增敏剂，其特征在于，以卟啉环为基础，将锰与卟啉环的氮进行配位，并在卟啉环上进行修饰的一系列化合物或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的任一放疗增敏剂，配位的锰离子包括但不限于二价、三价。3.根据权利要求1
‑
2所述的任一放疗增敏剂，结构式中修饰的R1
‑
R4基团在每个苯环上取代个数可选择为1
‑
5个不等。4.根据权利要求1
‑
3所述的任一放疗增敏剂，R1
‑
R4在苯环上的取代方式包括但不限于邻位、间位、对位取代。5.根据权利要求1
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4所述的任一放疗增敏剂，苯环上的取代基包括但不限于氢原子、卤素原子、烷基、甲氧基、羟基、醛基、羧基、氨基、硝基、巯基等化学上可接受的基团。6.根据权利要求1
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5所述的任一放疗增敏剂，根据锰的价态，可无需X平衡价态，X也可为包括但不限于氯、溴等基团。7.根据权利要求1
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6所述的任一放疗增敏剂，其可作用的细胞包括但不限于巨噬细胞、肿瘤细胞、内皮细胞、树状突细胞、B细胞、T细胞等不同的细胞。8.根据权利要求1
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7所述任一放疗增敏剂，其可激活的通路包括但不限于STING
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TBK1
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IRF3通路、STING
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NF
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴锦慧，管文贤，刘颂，李至彦，
申请(专利权)人：无锡市南京大学锡山应用生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：