SIRPα、SIRPβ1及SIRPγ抗体及其用途制造技术

本文提供结合信号调节蛋白γ(signal regulatory protein gamma；SIRPγ)以及SIRPα和/或SIRPβ1的抗体，及使用此类抗体(称为SIRP抗体)的方法。在一些实施方案中，所述SIRP抗体为结合人类SIRPγ以及SIRPα和/或SIRPβ1的人类单克隆抗体。在一些实施方案中，本文提供的SIRP抗体适用于治疗与淋巴细胞、骨髓细胞或其组合的过度活化和/或过度增殖相关的疾病或病况，或与SIRPα、SIRPβ1和/或SIRPγ活性相关的疾病或病况。相关的疾病或病况。相关的疾病或病况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SIRP
α
、SIRP
β
1及SIRP
γ
抗体及其用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求要求于2020年5月8日提交的美国临时专利申请第63/022309号的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0002]信号调节蛋白(signal regulatory protein；SIRP)为具有Ig样胞外域的细胞表面免疫受体家族。SIRP家族含有三个抑制性、激活性及非信号传导性成员，其具有紧密相关的胞外区，但其细胞质域不同。SIRP家族成员在免疫调节中起作用。信号调节蛋白α(也称为SIRPα、SIRP alpha、CD172a、BIT、MFR、MYD
‑
1、P84、PTPNS1、SHPS1)为跨膜糖蛋白及细胞表面受体的信号调节SIRP家族的一个成员。SIRPα通过位于蛋白质的细胞质域中的免疫受体酪氨酸类抑制模体(ITIM)递送抑制信号，所述蛋白质下调骨髓细胞吞噬及促炎性活性。吞噬细胞上的SIRPα与CD47相互作用，CD47也称为整合素相关蛋白(IAP)，一种广泛表达的细胞表面蛋白，尤其可充当活细胞上的“自身”标记物。因此，CD47/SIRPα信号传导充当“不要消耗我”(“do not eat me”)的免疫检查点，以对先天免疫细胞吞噬作用进行负面地控制。SIRPβ1(也称为SIRPβ、SIRPB1及CD172b)通过与12kDa的DNA聚合酶III次单元tau(DNAX)活化蛋白(DAP12，也称为跨膜免疫信号传导衔接子TYROBP或TYROBP)(一种具有免疫受体酪氨酸类活化模体(ITAM)的转接蛋白)结合来递送活化信号。SIRPα及SIRPβ1在免疫系统的骨髓细胞以及其他细胞类型上表达。SIRPγ(也称为CD172
‑
抗原样家族成员B、CD172g及SIRP
‑
β
‑
2)为由例如T细胞的淋巴细胞表达，且还与CD47结合。需要与SIRPα、SIRPβ1以及SIRPγ表达细胞结合的药剂来治疗多种疾病及病况。

技术实现思路

[0003]本公开提供一种含Fc的抗体，其对SIRPα及SIRPβ1中的一种或多种具有特异性，且还对SIRPγ具有特异性，其中所述抗体与细胞上的SIRPα、SIRPβ1及SIRPγ中的一种或多种的结合诱导该细胞耗竭。
[0004]本公开提供一种抗体，其对SIRPα及SIRPβ1中的一种或多种具有特异性，且所述抗体对SIRPγ具有特异性，其中所述抗体包含重链可变区及轻链可变区，且其中所述重链可变区包含：(i)互补决定区1(CDR
‑
H1)序列，其选自由SEQ ID NO:54、56及59至65组成的组；(ii)CDR
‑
H2序列，其选自由SEQ ID NO:70、72及75
‑
81组成的组；及(iii)CDR
‑
H3序列，其选自由SEQ ID NO:86、88
‑
89及92
‑
99组成的组；和/或其中所述轻链可变区包含：(i)轻链CDR 1(CDR
‑
L1)序列，其选自由SEQ ID NO:5、7
‑
8及11
‑
18组成的组；(ii)CDR
‑
L2序列，其选自由SEQ ID NO:23
‑
24及27
‑
33组成的组；及(iii)CDR
‑
H3序列，其选自由SEQ ID NO:36、38至39及42至49组成的组。
[0005]在本公开的抗体的一些实施方案中，抗体包含选自由以下组成的组的重链及轻链可变链CDR序列组合：(a)SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:70及SEQ ID NO:86；(b)SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:54、
SEQ ID NO:72及SEQ ID NO:88；(c)SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:72及SEQ ID NO:89；(d)SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:75及SEQ ID NO:92；(e)SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:76及SEQ ID NO:93；(f)SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:76及SEQ ID NO:94；(g)SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:77及SEQ ID NO:95；(h)SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:78及SEQ ID NO:96；(i)SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:79及SEQ ID NO:97；(j)SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:79及SEQ ID NO:97；(k)SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:80及SEQ ID NO:98；及(l)SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:81及SEQ ID NO:99。在一些实施方案中，重链可变区包含选自由SEQ ID NO:104、106
‑
107及110
‑
118组成的组的序列。在一些实施方案中，轻链可变区包含选自由SEQ IDNO:123、125
‑
126及129
‑
137组成的组的序列。
[0006]在本公开的抗体的一些实施方案中，重链可变区序列及轻链可变区序列选自由以下组成的组：(a)SEQ ID NO:104及SEQ ID NO:123；(b)SEQ ID NO:106及SEQ ID NO:125；(c)SEQ ID NO:107及SEQ ID NO:126；(d)SEQ ID NO:110及SEQ ID NO:129；(e)SEQ ID NO:111及SEQ ID NO:130；(f)SEQ ID NO:112及SEQ ID NO:131；(g)SEQ ID NO:113及SEQ ID 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种含Fc的抗体，其对SIRPα及SIRPβ1中的一种或多种具有特异性，且还对SIRPγ具有特异性，其中所述抗体与细胞上SIRPα、SIRPβ1及SIRPγ中的一种或多种的结合诱导所述细胞耗竭。2.一种抗体，其对SIRPα及SIRPβ1中的一种或多种具有特异性且对SIRPγ具有特异性，其中所述抗体包含重链可变区及轻链可变区，且其中所述重链可变区包含：i.互补决定区1(CDR
‑
H1)序列，其选自由SEQ ID NO:54、56及59
‑
65组成的组，及ii.CDR
‑
H2序列，其选自由SEQ ID NO:70、72及75
‑
81组成的组；及iii.CDR
‑
H3序列，其选自由SEQ ID NO:86、88
‑
89及92
‑
99组成的组；和/或其中所述轻链可变区包含：i.轻链CDR 1(CDR
‑
L1)序列，其选自由SEQ ID NO:5、7
‑
8及11
‑
18组成的组；ii.CDR
‑
L2序列，其选自由SEQ ID NO:23
‑
24及27
‑
33组成的组；及iii.CDR
‑
H3序列，其选自由SEQ ID NO:36、38
‑
39及42
‑
49组成的组。3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗体包含选自由以下组成的组的重链及轻链可变链CDR序列组合：a.SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:70及SEQ ID NO:86；b.SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:72及SEQ ID NO:88；c.SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:72及SEQ ID NO:89；d.SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:75及SEQ ID NO:92；e.SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:76及SEQ ID NO:93；f.SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:76及SEQ ID NO:94；g.SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:77及SEQ ID NO:95；h.SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:78及SEQ ID NO:96；i.SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:79及SEQ ID NO:97；j.SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:79及SEQ ID NO:97；k.SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:80及SEQ ID NO:98；及l.SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:81及SEQ ID NO:99。
4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的抗体，其中所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:104、106
‑
107及110
‑
118组成的组的序列。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:123、125
‑
126及129
‑
137组成的组的序列。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述重链可变区序列及所述轻链可变区序列选自由以下组成的组：a.SEQ ID NO:104及SEQ ID NO:123；b.SEQ ID NO:106及SEQ ID NO:125；c.SEQ ID NO:107及SEQ ID NO:126；d.SEQ ID NO:110及SEQ ID NO:129；e.SEQ ID NO:111及SEQ ID NO:130；f.SEQ ID NO:112及SEQ ID NO:131；g.SEQ ID NO:113及SEQ ID NO:132；h.SEQ ID NO:114及SEQ ID NO:133；i.SEQ ID NO:115及SEQ ID NO:134；j.SEQ ID NO:116及SEQ ID NO:135；k.SEQ ID NO:117及SEQ ID NO:136；及l.SEQ ID NO:118及SEQ ID NO:137。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:104或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:123或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。8.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:106或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:125或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。9.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:107或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:126或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。10.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:110或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:129或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。11.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:111或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:130或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。12.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:112或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:131或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。13.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:113或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:132或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。
14.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:114或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:133或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。15.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:115或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:134或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。16.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:116或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:135或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。17.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:117或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:136或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。18.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的重链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:118或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列；和/或其中所述抗体的轻链可变域包含氨基酸序列SEQ ID NO:137或与其具有至少80％序列一致性的氨基酸序列。19.根据权利要求2
‑
18中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含Fc域。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的抗体，其中所述抗体为含FcR的抗体，且所述抗体与细胞上SIRPα、SIRPβ1及SIRPγ中的一种或多种的结合诱导所述细胞耗竭。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的抗体，其中所述细胞耗竭涉及抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的抗体，其中所述细胞耗竭涉及抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中所述细胞耗竭涉及SIRPγ阳性细胞的耗竭。24.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的抗体，其中所述SIRPγ细胞是淋巴细胞。25.根据权利要求24所述的抗体，其中所述淋巴细胞是T细胞或NK细胞。26.根据权利要求25所述的抗体，其中所述T细胞是细胞毒性T细胞、辅助T细胞、记忆T细胞、调节T细胞、自然杀伤T细胞、黏膜相关恒定T细胞、γδT细胞或其组合。27.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的抗体，其中所述细胞耗竭涉及SIRPγ阳性细胞与SIRPα和/或SIRPβ1阳性细胞的耗竭。28.根据权利要求27所述的抗体，其中所述SIRPα和/或SIRPβ1细胞是骨髓细胞或骨髓祖细胞。29.根据权利要求27或28所述的抗体，其中所述SIRPα和/或SIRPβ1细胞选自由以下组成的组：骨髓细胞祖细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜碱性球、嗜酸性球、嗜中性球及肥大细胞。30.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的抗体，其中所述抗体为单克隆抗体。31.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的抗体，其中所述抗体为抗体片段。32.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的抗体，其中所述抗体为人类抗体。33.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的抗体，其中所述抗体为人源化抗体。
34.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的抗体，其中所述抗体为嵌合抗体。35.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的抗体，其中所述抗体为全长抗体。36.根据权利要求1或19
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35中任一项所述的抗体，其中Fc域选自由人类IgG1、IgG2、IgG3及IgG4组成的组。37.根据权利要求36所述的抗体，其中所述Fc域包含SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:26。38.根据权利要求36所述的抗体，其中所述Fc域包含相对于SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:4或SEQ ID NO:26的一个或多个氨基酸取代。39.根据权利要求36所述的抗体，其中所述抗体的所述Fc域为人类IgG1且在选自由以下组成的组的位置处包含至少一个氨基酸取代：214、215、221、222、228、234、235、236、239、240、241、243、244、245、247、250、252、254、256、262、263、264、265、266、267、268、269、270、292、296、297、298、299、300、305、313、324、325、326、327、328、329、330、332、333、334、345、356、358、396、428、430、433、434及440，其中氨基酸残基的位置编号属于EU编号方案。40.根据权利要求36所述的抗体，其中所述IgG1 Fc包含选自由以下组成的组的序列：a.a.SEQ ID NO:19；b.b.SEQ ID NO:20，其中X1为V或A；c.c.SEQ ID NO:21，其中X1为V或A；X2为G或A；X3为S或D；且X4为I或E；d.d.SEQ ID NO:22，其中X1为V或A；e.e.SEQ ID NO:25，其中X1为V或A；X2为M或L；且X3为N或S；及f.f.SEQ ID NO:26，其中X1为K或R；X2为D或E；且X3为L或M。41.根据权利要求36所述的抗体，其中所述IgG4 Fc包含SEQ ID NO:34、35或37的序列，其中SEQ ID NO:37中的X1为S或P；且SEQ ID NO:37中的X2为L或E。42.根据权利要求1
‑
41中任一项所述的抗体，其中所述抗体的结合...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：依勒克拉疗法公司，
类型：发明
国别省市：