用于治疗急性肺损伤的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮制造技术

本发明专利技术涉及5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗急性肺损伤的5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮


[0001]本申请涉及5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一在急性肺损伤的预防或治疗中的用途。本专利技术特别是涉及5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮钠盐用于所述目的的用途。

技术介绍

[0002]在2020年初，冠状病毒SARS
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CoV
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2的流行病开始席卷全球。虽然大多数感染显示相对温和的病程，但是约15％的确诊患者出现严重的症状，主要是重症肺炎。在约3％的确诊患者中存在致命的后果。最危险的患者群体是老年人和先前患有严重疾病的人，例如，当他们免疫功能低下时。
[0003]该疾病的最后阶段为急性肺损伤。
[0004]急性肺损伤(ALI)是一种急性呼吸衰竭的临床综合征，具有很高的发病率和死亡率。其特征在于双侧肺部浸润的急性发作伴有血氧不足，而没有静水性肺水肿(hydrostatic pulmonary edema)的迹象。对于诊断，美国
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欧洲共识会议委员会(American
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European Consensus Conference Committee)制定了ALI的共识定义。该定义要求由胸片显示弥漫性双侧肺部浸润的急性发作、PaO2/FiO2(动脉氧分压/吸入空气中的氧浓度分数)≤300mm Hg且肺动脉楔压(PAWP)≤18mm Hg或者没有左心房高血压的临床证据(Bernard等人(1994)JCrit Care 9:72
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81)。ALI在美国的发病率估计在64至86人/100,000人/年之间。记载了29％
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42％的死亡风险(参见Erickson等人(2009)Crit Care Med 37:1574
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1579)。
[0005]ALI是导致肺内皮屏障和上皮屏障的破坏的急性炎症。ALI的细胞特征包括肺泡
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毛细血管膜完整性的丧失、过度的经上皮中性粒细胞迁移和促炎细胞毒性介质的释放(参见Matthay和Zimmerman(2005)Am J Respir Cell Mol Biol 33:319
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327)。白介素(IL)
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6、IL
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8和肿瘤坏死因子(TNF)
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α的持续升高的血浆水平强烈地预示死亡(Meduri等人(1995)Chest 108:1303
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1314)。
[0006]微血管内皮损伤导致增加的毛细血管通透性。这种在通透性方面的改变允许富含蛋白质的液体流入支气管血管周围间质中，最终穿过上皮屏障进入肺的远端气体空间(airspace)(Pugin等人(1999)Crit Care Med 27:304
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312)。中性粒细胞的过度的和/或延长的激活有助于基底膜破坏和肺泡
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毛细血管屏障的通透性增加。迁移的中性粒细胞群导致细胞旁中性粒细胞迁移路径的机械扩大。中性粒细胞还释放作用于相邻细胞以产生溃疡性病变的破坏性的促炎介质和促细胞凋亡介质(Zemans等人(2009)Am J Respir Cell Mol Biol 40:519
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535)。
[0007]肺泡上皮II型细胞损伤也导致表面活性物质产生的丧失(Greene等人(1999)Am J Respir Cell Mol Biol 160:1843
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1850)，使总体肺顺应性降低。II型上皮细胞通常会驱动上皮修复过程。该功能的丧失会导致无组织的纤维化修复(Bitterman(1992)Am J Med 92:39S
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343S)。
[0008]ALI的消退主要依赖于肺泡气体交换组织的及时且有序的修复。为了改善气体交换，必须上调肺泡液体输送、清理富含蛋白质的水肿液的气体空间并且恢复表面活性物质从肺泡II型细胞的正常分泌(Matthay和Zimmerman(2005)Am J Respir Cell Mol Biol 33:319
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327)。
[0009]ALI的治疗选择包括辅助通气和药物治疗二者。最好的结果仍然是改善呼吸机管理。
[0010]迄今为止已经研究了许多潜在的药物治疗。然而，使用外源性表面活性物质、吸入的一氧化氮、静脉内的前列腺素E1、糖皮质激素、酮康唑、利索茶碱、N
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乙酰半胱氨酸和活化蛋白C大多显示令人失望的结果(对于综述，参见Johnson和Matthay(2010)J Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 23:243
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252)。β2激动剂通过减少炎症和上调肺泡盐和水的输送来加快肺水肿的消退，促进肺泡水肿的消退。然而，雾化的沙丁胺醇的大型多中心随机临床试验因徒劳而停止(Matthay等人(2009)Am J Respir Cell Mol Biol 179:A2166)。静脉内给予的沙丁胺醇使血管外肺水显著地减少(Perkins等人(2006)Am J Respir Cell Mol Biol 173:281
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287)。
[0011]他汀类通常用于心血管疾病的预防或治疗，但是它们也具有显著的抗炎效果、免疫调节效果和抗氧化剂效果。尽管他汀类使用者具有较高的基线合并症(baseline comorbidities)，但是发现他们具有降低的败血症严重程度和死亡率(参见Thomsen等人(2008)Arch Intern Med 168:2081
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2087)。
[0012]在预先输注大肠杆菌内毒素的小鼠中，源自骨髓的间充质干细胞(MSC)降低血管外肺水、肺泡
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毛细血管通透性和总体死亡率(Gupta等人(2007)J Immunol 179:1855
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1863)。
[0013]进一步的治疗选择是体外膜氧合[ECMO](参见Freed等人(2010)Can J Anaesth 57:240
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247)。
[0014]对于小分子和蛋白质二者，通过气溶胶将药物活性剂递送至肺的远端气体空间仍然是有希望的选择。也可以将此类剂型应用于机械通气的患者。
[0015]因此，存在寻求解决急性肺损伤中的炎症的药物活性剂的医学需要。理想地，其应当降低死亡率、加快恢复速度和减少患者需要在重症监护室度过的天数。特别是，鉴于持续存在的SARS
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CoV...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一，其用于急性肺损伤的预防或治疗。2.根据权利要求1使用的5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一，其中5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮的所述药学上可接受的盐为5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮钠盐。3.根据权利要求2使用的5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一，其中5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮钠盐作为结晶无水多晶型物I型、II型或III型中的一种来提供，其特征在于，借助x射线粉末图确定的晶体学值如下：对于I型：d值：13.5；6.9；5.2；4.6；3.9；3.5；3.4；3.3；3.1；3.0和/或2
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θ值：6.5；12.7；16.9；19.3；22.8；25.8；26.6；27.2；28.7；30.3，对于II型：d值：12.9；7.9；7.1；6.5；5.3；4.0；3.7；3.6；3.3；3.2和/或2
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θ值：6.8；11.2；12.5；13.7；16.7；22.4；24.3；24.9；27.2；27.8，和对于III型：d值：13.131；7.987；7.186；6.566；6.512；5.372；3.994；3.662；3.406；3.288；3.283；3.222；3.215；3.127；2.889和/或2
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θ值：6.73；11.07；12.31；13.48；13.59；16.49；22.24；24.29；26.14；27.10；27.14；27.67；27.72；28.52；30.93。4.根据权利要求1至3中任一项使用的5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一，其中所述急性肺损伤由病毒感染引起。5.根据权利要求4使用的5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一，其中所述病毒感染为由SARS
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CoV、SARS
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CoV
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2或MERS引起的冠状病毒感染。6.一种药物组合物，其用于急性肺损伤的预防或治疗，其中所述组合物包含5
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氨基
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2,3
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二氢
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1,4
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酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中之一、载体和至少一种药学上可接受的赋形剂。7.根据权利要求6使用的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自包括以下的组：粘合剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、包衣剂、甜味剂、增稠剂、pH调节剂、酸度调节剂、酸化剂、溶剂、等渗剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、乳化剂、增溶剂、稳定剂、稀释...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：麦翠奥制药公司，
类型：发明
国别省市：