可用作SHP2抑制剂的新型杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及可用作SHP2抑制剂的新型杂环衍生物，具体涉及结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，进一步涉及结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于治疗、阻止或预防由SHP2活性介导的疾病或不适的药物中的用途。中的用途。中的用途。

【技术实现步骤摘要】
可用作SHP2抑制剂的新型杂环衍生物
[0001]本申请是申请日为2018年5月9日、申请号为202011087795.6、专利技术名称为“可用作SHP2抑制剂的新型杂环衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及可作为SHP2抑制剂的某些新型吡嗪衍生物(如结构式I、II、III或IV所示)，以及它们的合成及其用于治疗SHP2介导的病症的用途。更具体地说，本专利技术涉及可用作SHP2抑制剂的稠合杂环衍生物，制备此类化合物的方法以及治疗SHP2介导的疾病的方法。

技术介绍

[0003]SHP2(Src同源区
‑
2蛋白质酪氨酸磷酸酶，The Src Homolgy
‑
2 phosphatease)是一个由ptpn11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，包含一个保守的酪氨酸磷酸酶结构域、两个N
‑
端Src同源区2(SH2)结构域、一个C
‑
端尾巴。两个SH2结构域决定了SHP2的亚细胞定位及功能调节。在非活化状态下，N
‑<br/>端SH2结构本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药物组合物在制备用于治疗或预防由SHP2的活性介导的疾病或不适的药物中的用途，其中所述化合物是结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其特征在于：每个R1均独立地选自
‑
H；卤素；
‑
NH2；
‑
CN；
‑
C1‑6烷氧基；
‑
C1‑6烷基；被1、2或3个卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、
‑
C1‑3烷基或
‑
C1‑3烷氧基取代的
‑
C1‑6烷基；或被1、2或3个卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、
‑
C1‑3烷基或
‑
C1‑3烷氧基取代的
‑
C1‑6烷氧基；R2选自
‑
H；卤素；
‑
NH2；
‑
CN；
‑
OH；
‑
NHC1‑6烷基；
‑
N(C1‑6烷基)2；
‑
C1‑6烷氧基；
‑
C1‑6烷基；被1、2或3个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NH2、
‑
CN或
‑
OH的取代基取代的
‑
C1‑3烷基；或被1、2或3个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NH2、
‑
CN或
‑
OH的取代基取代的
‑
C1‑3烷氧基；或R2与相邻的R1连接和它们分别连接的碳原子一起形成6
‑
10元芳环、5
‑
6元杂芳环或5
‑
6元杂环，且每个环系均可独立地任选地不取代或被1、2或3个卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
C1‑6烷基或
‑
CO
‑
C1‑6烷基取代；每个Y1独立地选自N或CH；R3选自
‑
H或
‑
NH2；每个R
4a
和每个R
4b
均独立地选自
‑
H、卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基或
‑
C1‑6烷基；或R
4a
和R
4b
与它们共同连接的碳原子一起形成CO、C＝NH或C＝N
‑
OH；p是0、1或2；每个R
5a
和R
5b
均独立地选自
‑
H、卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基或
‑
C1‑6烷基；或R
5a
和R
5b
与它们共同连接的碳原子一起形成3
‑
5元杂环基或C＝NH；q是0、1、2或3；W为不存在、O或NR
w
；且R
w
是
‑
H、卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、
‑
C1‑6烷氧基或
‑
C1‑6烷基；环A是3
‑
10元环，且环A选自6元芳基、10元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基；其中，表示双键，Y2是C，且Y3是C；每个R6独立地选自
‑
H、卤素、
‑
NR
6a
R
6b
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、氧代基、羧基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
CO
‑
OR
6a
、
‑
NR
6a
‑
CO
‑
NR
6a
R
6b
、
‑
CO
‑
NR
6a
R
6b
、
‑
C3‑
10
杂环基、
‑
CO
‑
C1‑6烷基、
‑
CO
‑
C3‑
10
杂环基、
‑
O
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
O
‑
C3‑
10
杂环基、
‑
NR
6a
‑
CO
‑
C1‑6烷基、
‑
NR
6a
‑
SO2C1‑6烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
SONR
6a
R
6b
、
‑
SO2NR
6a
R
6b
、
‑
SO
‑
C1‑6烷基、
‑
SO2C1‑6烷基、
‑
PO(C1‑6烷基)2、
‑
PO(C1‑6烷氧基)2、
‑
C3‑
10
杂环基或
‑
C5‑
10
杂芳基；每个R6均独立地任选地被1个、2个或3个取代基取代或不取代，所述取代基选自
‑
F、
‑
Cl、Br、
‑
NH2、
‑
OH、羧基、氧代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；且n是0、1、2、3、4、5或6；或两个相邻的R6连接在一起并与它们分别连接的碳原子一起形成6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、
‑
C3‑6杂环基或
‑
C3‑6碳环基，且每个环系独立地任选地被1个、2个或3个取代基取
代或不取代，所述的每个取代基均独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、氧代基、羧基、
‑
CONH2、
‑
PO(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；每个R
6a
和每个R
6b
均独立地选自
‑
H；卤素；
‑
NH2；
‑
CN；
‑
OH；
‑
NO2；羧基；
‑
C1‑6烷氧基；
‑
C1‑6烷基；或被1、2或3个
‑
H、卤素、
‑
NH2、
‑
CN或
‑
OH取代的
‑
C1‑3烷基。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：每个R1独立地选自
‑
H；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
‑
NH2；
‑
CN；
‑
C1‑6烷基；
‑
C1‑6烷氧基；被1、2或3个卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、
‑
C1‑3烷基或
‑
C1‑3烷氧基取代的
‑
C1‑6烷基；或被1、2或3个卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、
‑
C1‑3烷基或
‑
C1‑3烷氧基取代的
‑
C1‑6烷氧基。3.根据权利要求1所述的用途，其中每个R1独立地选自
‑
H；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
‑
NH2；
‑
CN；甲基；乙基；丙基；异丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；被1、2或3个
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代的
‑
C1‑3烷基；或被1、2或3个
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代的C1‑3烷氧基。4.根据权利要求1所述的用途，其中每个R1独立地选自
‑
H；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
‑
NH2；
‑
CN；甲基；乙基；丙基；异丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；或被1、2或3个取代基取代的甲基，且每个取代基均独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。5.根据权利要求1所述的用途，其中R2选自
‑
H；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
‑
NH2；
‑
CN；
‑
OH；
‑
C1‑3烷基；
‑
C1‑3烷氧基；
‑
NHC1‑3烷基；
‑
N(C1‑3烷基)2；被1、2或3个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NH2、
‑
CN或
‑
OH的取代基取代的
‑
C1‑3烷基；或被1、2或3个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NH2、
‑
CN或
‑
OH的取代基取代的
‑
C1‑3烷氧基。6.根据权利要求1所述的用途，其中R2选自
‑
H；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
‑
NH2；
‑
CN；
‑
OH；甲基；乙基；丙基；异丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；
‑
NHCH3；
‑
N(CH3)2；或被1、2或3个取代基取代的甲基或乙基，所述取代基选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、
‑
CN或
‑
OH。7.根据权利要求1所述的用途，其中R2与其相邻的R1连接并和它们分别连接的碳原子一起形成5元杂芳基、6元杂芳基、6元芳基、5元杂环基或6元杂环基；且每个所述杂芳基或杂环基包含1或2个选自N或O的杂原子；且所述的每个环系均独立地任选地被
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NH2、
‑
CN或
‑
CO
‑
C1‑3烷基取代或不取代。8.根据权利要求1所述的用途，其中R2与其相邻的R1连接并与它们分别连接碳原子一起形成5元杂芳基、6元杂芳基、6元芳基、5元杂环基或6元杂环基；且所述的每个杂芳基或杂环基包含1个选自N或O的杂原子；且所述的每个环系均可独立地任选地被
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、
‑
CN、甲基、乙基、丙基、异丙基或
‑
COCH3取代或不取代。9.根据权利要求1所述的用途，R2与其相邻的R1连接并与它们分别连接的碳原子一起形成10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：每个R
4a
和R
4b
均独立地选自
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基或
‑
C1‑3烷基；或R
4a
和R
4b
与它们共同连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NH或C＝N
‑
OH。11.根据权利要求1所述的用途，其中每个R
4a
和每个R
4b
独立地选自
‑
H，
‑
NH2，
‑
OH，甲基或乙基；或者
R
4a
和R
4b
与它们共同连接的碳原子一起形成C＝O。12.根据权利要求1所述的用途，其中每个R
5a
和每个R
5b
独立地选自
‑
H；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
‑
I；
‑
NH2；
‑
CN；
‑
OH；
‑
NO2；羧基；
‑
C1‑3烷基；或者R
5a
和R
5b
与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NH、3元杂环基、4元杂环基或5元杂环基；且所述的每个杂环基均独立地任选地包括1或2个选自N或O的杂原子。13.根据权利要求1所述的用途，其中每个R
5a
和每个R
5b
独立地选自
‑
H，
‑
NH2，
‑
OH，甲基或乙基；或者R
5a
和R
5b
与它们共同相连的碳原子一起形成C＝NH、3元杂环基、4元杂环基或5元杂环基；且所述的每个杂环基包含1个选自N或O的杂原子。14.根据权利要求1所述的用途，其中W是NR
w
，且R
w
选自
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、
‑
C1‑3烷氧基或
‑
C1‑3烷基。15.根据权利要求1所述的用途，其中W是NRw，且R
w
选自
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。16.根据权利要求1
‑
15中任意一项所述的用途，其中环A选自6元芳基、10元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基；且所述的每个杂芳基均独立地任选地包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。17.根据权利要求16所述的用途，其中环A选自6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基；且所述的每个杂芳基均独立地任选地包含1或2个选自N、O或S的杂原子。18.根据权利要求16所述的用途，其中环A选自19.根据权利要求1所述的用途，其中每个R6均独立地选自
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NR
6a
R
6b
、
‑
CN、
‑
OH、氧代基、羧基、
‑
C1‑3烷氧基、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑3烯基、
‑
NR
6a
‑
CO
‑
NR
6a
R
6b
、
‑
CO
‑
NR
6a
R
6b
、
‑
CO
‑
C1‑3烷基、
‑
CO
‑
C5‑6杂环基、
‑
O
‑
C5‑6碳环基、
‑
O
‑
C5‑6杂环基、
‑
NR
6a
‑
CO
‑
C1‑3烷基、
‑
NR
6a
‑
SO2C1‑3烷基、
‑
S
‑
C1‑3烷基、
‑
SO
‑
C1‑3烷基、
‑
SO2NR
6a
R
6b
、
‑
SO2C1‑3烷基、
‑
PO(C1‑3烷基)2、
‑
PO(C1‑3烷氧基)2、5元杂环基、6元杂环基、5元杂芳基或6元杂芳基，且每个R6独立地任选地被1、2或3个取代基取代或不取代，所述取代基选自
‑
F、
‑
Cl、Br、
‑
NH2、
‑
OH、羧基、氧代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；所述的每个R
6a
和R
6b
均独立地选自
‑
H；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
‑
I；
‑
NH2；
‑
CN；
‑
OH；
‑
NO2；羧基；
‑
C1‑3烷氧基；
‑
C1‑3烷基或被1、2或3个
‑
H、卤素、
‑
NH2、
‑
CN或
‑
OH取代的
‑
C1‑3烷基；或两个相邻的R6连接在一起并与它们分别连接的碳原子一起形成6元芳基、5元碳环基、5元杂芳基或5元杂环基；且所述的每个杂芳基或杂环基包含1或2个选自N、O或S的杂原子；且所述的每个环系独立地任选地被1、2或3个取代基取代或不取代，所述的每个取代基均独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、氧代基、羧基、
‑
CONH2、
‑
PO(CH3)2、甲基、乙基、丙基、
异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。20.根据权利要求1所述的用途，其中每个R6均独立地选自
‑
H；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
‑
NR
6a
R
6b
；
‑
CN；
‑
OH；氧代基；羧基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；甲基；乙基；丙基；异丙基；叔丁基；
‑
NR
6a
‑
CO
‑
NR
6a
R
6b
；
‑
CO
‑
NR
6a
R
6b
；
‑
CO
‑
甲基；
‑
CO
‑
乙基；
‑
CO
‑
C5‑6杂环基；
‑
O
‑
C5‑6碳环基；
‑
O
‑
C5‑6杂环基；
‑
NR
6a
‑
CO
‑
甲基；
‑
NR
6a
‑
SO2‑
甲基；
‑
NR
6a
‑
SO2‑
乙基；
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马存波，高攀亮，胡邵京，徐子龙，韩慧峰，吴新平，康迪，
申请(专利权)人：北京加科思新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：