一种适合作为抗体偶联药物效应分子的STING激动剂制造技术

本发明专利技术提供了一类具有STING激动活性的化合物以及化合物

【技术实现步骤摘要】
一种适合作为抗体偶联药物效应分子的STING激动剂


[0001]本专利技术涉及一类适合作为抗体偶联药物效应分子的小分子STING激动剂及其在制备抗体偶联药物中的用途。

技术介绍

[0002]STING(干扰素基因刺激因子，TMEM173，MITA等)是胞内应答DNA入侵的关键节点分子，在胞质DNA刺激下，识别胞质DNA受体的信号，对诱导产生干扰素的过程起关键作用。宿主细胞的DNA识别受体识别外源或内源“非己”DNA后，将信号传递给节点分子STING，然后STING迅速二聚化并从内质网转移至核外周小体上。STING的活化导致IRF3和NKκB途径的上调，从而导致干扰素
‑
β和其它细胞因子的诱导。
[0003]抗体偶联药物(Antiboy Drug Conjugate)是通过具有不稳定键的化学接头将抗体的独特靶向能力与药物的杀伤能力相结合。因此抗体偶联药物代表了一类重要的生物药物,旨在作为针对各种疾病状态治疗受试者的目标治疗。抗体通过靶向机制调节到特定的作用部位，然后释放效应分子(Payload)，从而达到高剂量的靶向药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物
‑
连接链缀合物：其中，A环、B环分别独立选自R
A1
、R
A3
分别独立选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基；R
A2
选自氢、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基；X1选自O或S；X2选自N或CR
X
；R
X
选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
R1、
‑
OR1、
‑
SR1、
‑
NR1R1’
；R1、R1’
分别独立选自氢、
‑
C
1～8
烷基、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
NR2R2’
、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
OR2、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元螺环烷基)、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元螺杂环烷基)、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元桥环烷基)、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；R2、R2’
分别独立选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元螺环烷基)、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元螺杂环烷基)、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元桥环烷基)、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；L选自
‑
(L1)
q
‑
W；q选自1～100的整数；每个L1分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、
‑
CR＝CR
‑
、
‑
C≡C
‑
、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷烃、3～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R
L1
取代；每个R
L1
分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
OR、
‑
NRR、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)；每个R分别独立选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OC(O)
R
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
SR
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)R
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2NR
R1
R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)NR
R1
R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)(NH)R
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)(NH)NR
R1
R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)R
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)OR
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)NR
R1
R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
R1
R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
R1
C(O)R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
R1
S(O)2R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
R1
S(O)R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(6～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
R1
、R
R2
分别独立选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、
‑
OH、
‑
NH2、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(6～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；W选自2.根据权利要求1所述的化合物
‑
连接链缀合物，其特征在于：L选自
‑
M
‑
L
A
‑
L
B
‑
W；M选自
‑
C
1～8
亚烷基
‑
、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)
‑
、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)
‑
、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元螺环烷基)
‑
、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元螺杂环烷基)
‑
、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元桥环烷基)
‑
、
‑
C
0～8
亚烷基
‑
(5～12元桥杂环烷基)
‑
；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；L
A
选自
‑
C(O)
‑
C
1～8
亚烷基
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
C
1～8
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)
‑
、
‑
C(O)O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
NH
‑
、
‑
C(O)O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)
‑
、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
NH
‑
、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)
‑
、
‑
C(O)
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)
‑
、
‑
C(O)O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)
‑
、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)
‑
、
‑
C(O)
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)
‑
、
‑
C(O)O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)
‑
、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)
‑
、
‑
C(O)
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺环烷基)
‑
、
‑
C(O)O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺环烷基)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺环烷基)
‑
、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺环烷基)
‑
、
‑
C(O)
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺杂环烷基)
‑
、
‑
C(O)O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺杂环烷基)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺杂环烷基)
‑
、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺杂环烷基)、
‑
C(O)
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥环烷基)
‑
、
‑
C(O)O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥环烷基)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥环烷基)
‑
、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥环烷基)
‑
、
‑
C(O)
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥杂环烷基)
‑
、
‑
C(O)O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥杂环烷基)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥杂环烷基)
‑
、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥杂环烷基)
‑
、
‑
C(O)
‑
C
1～8
亚烷基
‑
O
‑
、
‑
C(O)O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
O
‑
、
‑
C
1～8
亚烷基
‑
O
‑
、
‑
S(O)2‑
C
1～8
亚烷基
‑
NH
‑
、
‑
S(O)2‑
C
1～8
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)
‑
、
‑
S(O)2O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
NH
‑
、
‑
S(O)2O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
NH
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)
‑
、
‑
S(O)2‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)
‑
、
‑
S(O)2O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)
‑
、
‑
S(O)2‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)
‑
、
‑
S(O)2O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3
～10元杂环烷基)
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)
‑
、
‑
S(O)2‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺环烷基)
‑
、
‑
S(O)2O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺环烷基)
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺环烷基)
‑
、
‑
S(O)2‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺杂环烷基)
‑
、
‑
S(O)2O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺杂环烷基)
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元螺杂环烷基)
‑
、
‑
S(O)2‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥环烷基)
‑
、
‑
S(O)2O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥环烷基)
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥环烷基)
‑
、
‑
S(O)2‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥杂环烷基)
‑
、
‑
S(O)2O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥杂环烷基)
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
(5～12元桥杂环烷基)
‑
、
‑
S(O)2‑
C
1～8
亚烷基
‑
O
‑
、
‑
S(O)2O
‑
C
1～8
亚烷基
‑
O
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
C
1～8
亚烷基
‑
O
‑
或化学键；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；L
B
选自
‑
(L1)
p
‑
；p选自1～50的整数；每个L1分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、
‑
CR＝CR
‑
、
‑
C≡C
‑
、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷烃、3～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R
L1
取代；每个R
L1
分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
OR、
‑
NRR、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)；每个R分别独立选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OC(O)R
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
SR
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)R
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2NR
R1
R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)NR
R1
R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)(NH)R
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)(NH)NR
R1
R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)R
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)OR
R1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)NR
R1
R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
R1
R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
R1
C(O)R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
R1
S(O)2R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
R1
S(O)R
R2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(6～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
R1
、R
R2
分别独立选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、
‑
OH、
‑
NH2、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(6～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；W选自3.根据权利要求2所述的化合物
‑
连接链缀合物，其特征在于：M选自
4.根据权利要求2所述的化合物
‑
连接链缀合物，其特征在于：L
A
选自选自选自选自或化学键。5.根据权利要求2所述的化合物
‑
连接链缀合物，其特征在于：
‑
L
B
‑
W选自
6.根据权利要求1～5所述的化合物
‑
连接链缀合物，其特征在于：A环、B环分别独立选自7.根据权利要求1～5所述的化合物
‑
连接链缀合物，其特征在于：X2选自N或CR
X
；R
X
选自
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，潘飞，马荣，高森，伍荣峰，白晓光，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：