用于控制甲状腺激素水平的微针装置制造方法及图纸

描述了一种微针装置，优选地控释装置，其用于将碘塞罗宁(LT3或其盐)递送到患有甲状腺功能减退和/或未怀孕的患者。所述微针装置含有有效量的LT3或其盐以维持血清中游离和/或总T3的正常、稳定水平。所述微针装置包含至少两种组件：微针的多维阵列以及所述微针的基底固定或集成到的衬底。所述微针含有LT3或其盐以及用于LT3或其盐的控释的生物可降解和/或生物可溶解聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮。还描述了制造和使用所述微针装置的方法。述了制造和使用所述微针装置的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于控制甲状腺激素水平的微针装置
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2020年5月21日提交的美国申请第63/028,268号的权益和优先权，所述申请特此以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本专利技术涉及药物递送装置的领域，特别地涉及用于将甲状腺激素、三碘甲状腺素(碘塞罗宁)和甲状腺素(左旋甲状腺素)经皮递送到患有甲状腺功能减退的患者的微针装置。

技术介绍

[0004]甲状腺功能减退影响1,000多万美国人和全球数亿人(琼克拉斯(Jonklaas)等人，甲状腺(Thyroid)2014，24:1670
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1751)。一个世纪以来，甲状腺激素替代疗法一直被用作甲状腺功能减退的治疗策略(麦卡尼奇(McAninch)和比安科(Bianco)，内科学年鉴(Ann.Intern.Med.)2016，164:50
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56)。在二十世纪的大部分时间内，含有甲状腺素(T4)和三碘甲状腺素(T3)的天然甲状腺制剂(甲状腺提取物、干燥甲状腺或甲状腺球蛋白)占据了市场(麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50
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56)。
[0005]T4是甲状腺的主要分泌激素原，其为左旋甲状腺素(LT4)提供基本原理，所述左旋甲状腺素是T4的合成形式，是甲状腺激素替代疗法的护理标准(琼克拉斯等人，甲状腺2014，24:1670
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1751；麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50
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56)。在甲状腺外部，通过被称为脱碘酶(类型I和II)的酶从T4移除一个碘原子，由此将其转换成活性激素T3。甲状腺还分泌T3，但数量小于所述甲状腺分泌的T4。LT4治疗是否恢复所有组织内的甲状腺激素信号传导仍存在争议。在以使血清促甲状腺激素(TSH)正常化的剂量进行LT4疗法期间，甲状腺功能减退的持续体征和症状的证据越来越多。对美国和欧洲的甲状腺功能减退的患者的研究揭露了接受LT4的患者显示出血清T3水平降低约10％(古洛(Gullo)等人，科学公共图书馆综合卷(PLoS One.)2011；6:e22552；彼得森(Peterson)等人，临床内分泌学与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)2016，101(12):4964
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4973；康塞桑(Conceicao)等人，甲状腺2018，28(11)，1425
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1433；麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50
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56)。最近证据表明血清T3水平的此10％差异可能具有显著临床结果。约10
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20％的受LT4治疗的患者患有甲状腺功能减退的残留症状且报告幸福感降低，尽管LT4治疗被认为是充分的(麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50
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56；彼得森等人，临床内分泌学与代谢杂志2016，101(12):4964
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4973；康塞桑等人，甲状腺2018，28(11)，1425
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1433)。而且，甲状腺激素依赖性标志物，例如血清胆固醇和基础代谢率，在具有正常血清TSH水平的受LT4治疗的患者中可能仍异常(麦卡尼奇等人，临床内分泌学与代谢杂志2018，103，4533
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4542)。此证据支持甲状腺功能减退需要新治疗选择方案(琼克拉斯等人，甲状腺2021，31(2)，156
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182)。
[0006]替代地，碘塞罗宁(LT3)，T3的合成形式，已用于甲状腺功能减退的治疗中(麦卡尼奇和比安科，内科学年鉴2016，164:50
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56；巴赫捷亚尔(Bakhteyar)等人，国际医药合成杂
志(International Journal of Pharmaceutical Compounding)2017，21(5)，418
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425)。然而，口服LT3具有有限的临床应用，因为其与口服LT4(约七天)相比具有更短的半衰期(几小时到两天)，展现出快速清除和吸收，这引起血清T3水平的高波动(萨拉瓦南(Saravanan)等人，实验与临床内分泌学与糖尿病(Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes)2014，115:261
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267；巴赫捷亚尔等人，国际医药合成杂志2017，21(5)，418
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425；琼克拉斯2015)。这是一个主要问题，因为内源性血清T3水平稳定且经严格调节，每天波动小于10％(阿卜杜拉(Abdalla)和比安科，临床内分泌学(Clin.Endocrinol.)2014，81:633
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641；康塞桑等人，甲状腺2018，28(11)，1425
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1433)。此外，即使显示出甲状腺激素水平略有升高的患者发生心血管事件和髋部骨折的风险也显著变大(比昂迪(Biondi)等人，心脏学(Cardiologia)1999，44:443
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449；萨温(Sawin)等人，新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.)1994，331:1249
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1252；保尔(Bauer)等人，内科学年鉴2001，134:561
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568；康塞桑等人，甲状腺2018，28(11)，1425
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1433)。
[0007]尽管规避例如口服LT3的短半衰期等问题，但递送LT3以实现稳定的血清游离T3和/或总T3水平的经改良方法仍是甲状腺功能减退的治疗中未满足的需要。
[0008]因此，本专利技术的一个目的是提供用于甲状腺功能减退的经改良治疗的经皮递送系统。

技术实现思路

[0009]描述了一种用于将碘塞罗宁(LT3)或LT3和左旋甲状腺素(LT4)的组合持续、受控制经皮递送到患有甲状腺功能减退的患者的微针装置。微针装置含有LT3或其碱金属盐，以产生有效量的血清T3以维持正常、稳定的血清总T3和/或游离T3水平；使TSH水平正常化；和/或维持不是怀孕女性的患有甲状腺功能减退的患者的正常的游离T4:游离T3比率。优选地，微针装置是控释装置。
[0010]微针装置包含至少两种组件：至少一个，更优选地多个微针以及微针的基底固定或集成到的衬底。在一些形式中，微针是生物可降解的且含有LT3或其盐(例如，其碱金属盐)。在这些形式中，微针含有生物可降解和/或可溶解聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮。与具有单个微针或单列微针的微针装置相比，所述微针提供为多维阵列。
[0011]在一些形式中，微针装置进一步含有不是微针的至少一个储集器，所述储集器含有LT3或其盐(例如，其碱金属盐)且可选择地一体地或可分离地与微针的底端流体连接直到使用时刻。优选地，在微针装置含有不是微针的储集器时，至少一个微针含有安置在底端和尖端处或之间的至少一个中空路径。在这些形式中，LT3或其盐(例如，其碱金属盐)经调配以使得调配物具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种微针装置，其包括a)多个微针，其各自具有底端和尖端；b)衬底，所述微针的所述底端固定或集成到所述衬底；以及c)有效量的碘塞罗宁(LT3)或其盐，所述有效量的碘塞罗宁或其盐在经皮施用时用以维持：(i)稳定的血清游离或总T3水平，优选地稳定的血清总T3水平、稳定的血清T4水平，优选地稳定的血清游离T4水平，或两者，(ii)正常的血清游离T3:游离T4比率，(iii)正常的血清总T3:游离T4比率，(iv)正常的血清促甲状腺激素(TSH)水平，或(v)(i)、(ii)、(iii)和(iv)的组合；在患有甲状腺功能减退的患者中，其中所述患者不是怀孕女性或计划怀孕的女性。2.根据权利要求1所述的微针装置，其中LT3或其盐的量维持稳定的血清游离或总T3水平。3.根据权利要求1或2所述的微针装置，其中所述微针装置是控释装置、速释装置或两者。4.根据权利要求1至3中任一项所述的微针装置，其中所述微针装置是控释装置。5.根据权利要求1至4中任一项所述的微针装置，所述微针包括LT3或其盐。6.根据权利要求5所述的微针装置，其中所述微针包括LT4或其盐。7.根据权利要求1至6中任一项所述的微针装置，其中所述微针中的至少一者包括生物可降解和/或生物可溶解化合物。8.根据权利要求7所述的微针装置，其中所述生物可降解和/或生物可溶解化合物包括聚合物、低分子量GRAS有机物或这些的组合。9.根据权利要求7或8所述的微针装置，其中所述生物可降解和/或生物可溶解化合物包括聚合物。10.根据权利要求8或9所述的微针装置，其中所述聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、多醣(例如玻糖醛酸、壳聚糖、纤维素、海藻酸盐)；聚(酯)(例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(丙交酯
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共
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乙交酯)、聚(己内酯))；聚(原酸酯)；聚赖氨酸；聚(乙烯亚胺)；聚(丙烯酸)；聚(氨基甲酸酯)；聚(酸酐)；聚(三亚甲基碳酸酯)；聚(亚乙基亚胺)、聚(β氨基酯)和这些的共聚物。11.根据权利要求1至10中任一项所述的微针装置，其中患有甲状腺功能减退的所述患者任选地肥胖。12.根据权利要求1至11中任一项所述的微针装置，其进一步包括化学渗透增强剂(CPE)。13.根据权利要求12所述的微针装置，其中所述CPE是阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的。14.根据权利要求6至13中任一项所述的微针装置，其中所述LT4或其盐与所述LT3或其盐处于同一微针中，或与所述LT3或其盐处于不同微针中。15.根据权利要求1至14中任一项所述的微针装置，其进一步包括另一治疗剂、预防剂
或诊断剂。16.根据权利要求15所述的微针装置，其中药剂选自由以下组成的群组：肽、蛋白质、碳水化合物、核酸、脂质、有机分子、生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：平衡治療有限責任公司，
类型：发明
国别省市：