一种吲唑酰肼类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种吲唑酰肼类化合物，如式(I)所示；其中，R选自取代的烷基、取代的烯基或取代的苯基；所述取代的烷基与取代的烯基中的取代基包括苯基和/或取代的苯基；R

【技术实现步骤摘要】
一种吲唑酰肼类化合物及其应用
[0001]相关申请
[0002]本申请是申请日为2021年02月10日，申请号为202110183297.X的中国专利申请的分案申请。


[0003]本专利技术属于药物合成
，尤其涉及一种吲唑酰肼类化合物及其应用。

技术介绍

[0004]前列腺癌是我国与西方国家男性中最常见的恶性肿瘤之一，并且随着我国人口不断老龄化以及生活习惯的改变，前列腺癌的发病率快速上升，并且三分之二的前列腺癌患者在确诊时已是晚期，失去根治性治疗的机会。以抗雄激素药物为主的内分泌治疗是晚期前列腺癌的首选治疗方式，初期能获得满意疗效，但12至18个月后，大部分患者会逐渐发展为具有高转移性的去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)，其中90％转移性CRPC发生在骨骼。
[0005]针对第一代抗雄激素药物产生耐药性的CRPC患者，临床推荐使用阿比特龙、恩杂鲁胺等新型抗雄激素药物。尽管阿比特龙、恩杂鲁胺能够延长CRPC患者的生存期，但是临床实践和大型临床试验研究表明新型抗雄激素药物也无法避免原发性或获得性耐药的产生。
[0006]细胞外基质与肿瘤细胞相互作用是CRPC耐药性形成的驱动因素。肿瘤细胞与细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)之间的相互作用促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。近来研究表明，ECM介导的耐药性是影响肿瘤进展和治疗反应的重要因素。在骨转移CRPC中，许多整合素家族，TGF
‑<br/>β家族，骨驻留蛋白，RANKL和PTHrP等参与基质重构，影响前列腺癌的耐药性。因此，开发靶向肿瘤细胞和微环境基质相互作用的药物有望成为对抗CRPC耐药性的新治疗策略。
[0007]整合素受体是影响肿瘤转移及耐药性的重要细胞外基质。其中，αvβ3受体在肿瘤细胞和宿主基质细胞上表达，阻断细胞外基质与整合素受体αvβ3的相互作用，可以发挥抗肿瘤及转移的作用。西仑吉肽是avβ3的整合素受体抑制剂，在不同类型肿瘤中开展了多项II期临床试验，其中包括去势耐药的前列腺癌。虽然，西仑吉肽单药治疗有很好的耐受性，但是抗肿瘤活性相对较弱，最终西仑吉肽3期临床试验以失败告终。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种对整合素avβ3受体具有较好抑制作用的吲唑酰肼类化合物及其应用。
[0009]本专利技术提供了一种吲唑酰肼类化合物，如式(I)所示：
[0010][0011]其中，R选自取代的烷基、取代的烯基或取代的苯基；
[0012]所述取代的烷基与取代的烯基中的取代基包括苯基和/或取代的苯基；
[0013]R
′
选自H或烷基。
[0014]优选的，所述R选自取代的C2～C10的烷基、取代的C2～C10的烯基或取代的苯基；
[0015]所述R
′
选自H或C1～C10的烷基。
[0016]优选的，所述取代的苯基中的取代基选自C1～C5的烷基、C1～C5的烯基、羟基、C1～C5的烷氧基、硝基与C1～C5的卤代烷基中的一种或多种。
[0017]优选的，所述吲唑酰肼类化合物选自式(I
‑
1)～式(I
‑
5)中的一种：
[0018][0019]其中，n与m各自独立地为1～5的整数；
[0020]R1～R8各自独立地选自C1～C5的烷基、C1～C5的烯基、羟基、C1～C5的烷氧基、硝基或C1～C5的卤代烷基；
[0021]所述R
′
选自H或C1～C5的烷基。
[0022]优选的，所述n与m各自独立地为1～3的整数；
[0023]R1～R8各自独立地选自C1～C3的烷基、C1～C3的烯基、羟基、C1～C3的烷氧基、硝基或C1～C3的卤代烷基；
[0024]所述R
′
选自H或C1～C3的烷基。
[0025]优选的，所述吲唑酰肼类化合物选自式(1)～式(12)中的一种：
[0026][0027]本专利技术还提供了上述吲唑酰肼类化合物作为整合素avβ3受体拮抗剂的应用。
[0028]本专利技术还提供了上述吲唑酰肼类化合物在制备肿瘤药物中的应用。
[0029]优选的，所述肿瘤为前列腺癌、黑色素瘤与卵巢癌中的一种或多种。
[0030]优选的，所述肿瘤为对恩杂鲁胺治疗具有耐药性的肿瘤。
[0031]本专利技术提供了一种吲唑酰肼类化合物，如式(I)所示；其中，R选自取代的烷基、取代的烯基或取代的苯基；所述取代的烷基与取代的烯基中的取代基包括苯基和/或取代的苯基；R
′
选自H或烷基。与现有技术相比，本专利技术提供的吲哚酰肼类化合物可作为整合素avβ3受体拮抗剂，同时具有明显的抗前列腺癌活性，并且针对恩杂鲁胺耐药的细胞系具有显著性抑制作用。
[0032]实验表明，式(5)所示的吲唑酰肼类化合物与蛋白αvβ3相互作用的KD值为158nM；式(5)所示的吲唑酰肼类化合物对多种肿瘤细胞有效，包括前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌等，
并对血管内皮细胞也具有抑制作用。并针对前列腺癌恩杂鲁胺耐药的22RV1细胞进行联合用药研究，发现式(5)所示的吲唑酰肼类化合物与恩杂鲁胺有协同作用。
附图说明
[0033]图1为本专利技术实施例1中式(1)所示的化合物的核磁共振氢谱图；
[0034]图2为本专利技术实施例1中式(1)所示的化合物的核磁共振碳谱图；
[0035]图3为本专利技术实施例1中式(3)所示的化合物的核磁共振氢谱图；
[0036]图4为本专利技术实施例1中式(3)所示的化合物的核磁共振碳谱图；
[0037]图5为本专利技术实施例1中式(4)所示的化合物的核磁共振氢谱图；
[0038]图6为本专利技术实施例1中式(4)所示的化合物的核磁共振碳谱图；
[0039]图7为本专利技术实施例1中式(5)所示的化合物的核磁共振氢谱图；
[0040]图8为本专利技术实施例1中式(5)所示的化合物的核磁共振碳谱图；
[0041]图9为本专利技术实施例1中式(6)所示的化合物的核磁共振氢谱图；
[0042]图10为本专利技术实施例1中式(6)所示的化合物的核磁共振碳谱图；
[0043]图11为本专利技术实施例1中式(7)所示的化合物的核磁共振氢谱图；
[0044]图12为本专利技术实施例1中式(7)所示的化合物的核磁共振碳谱图；
[0045]图13为本专利技术实施例1中式(8)所示的化合物的核磁共振氢谱图；
[0046]图14为本专利技术实施例1中式(8)所示的化合物的核磁共振碳谱图；
[0047]图15为本专利技术实施例1中式(9)所示的化合物的核磁共振氢谱图；
[0048]图16为本专利技术实施例1中式(9)所示的化合物的核磁共振碳谱图；
[0049]图17为本专利技术实施例1中式(10)所示的化合物的核磁本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吲唑酰肼类化合物在制备肿瘤药物中的应用；所述吲唑酰肼类化合物为如下19
‑
6、19
‑
7和19
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔一民，庞晓丛，张智，何旭，张峻岭，谷延伦，
申请(专利权)人：北京大学第一医院，
类型：发明
国别省市：