一种抗肿瘤联合用药物制造技术

本发明专利技术提供了一种多西紫杉醇与利非西呱联合用的药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的利非西呱和多西紫杉醇。本发明专利技术证实多西紫杉醇与利非西呱具有协同增效抗肿瘤作用，尤其对三阴乳腺癌的发展、转移具有很好的抑制作用，为三阴乳腺癌的临床治疗提供了新的选择。治疗提供了新的选择。治疗提供了新的选择。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤联合用药物


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种抗肿瘤联合用药物。

技术介绍

[0002]三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer，TNBC)是一种以局部表现为主的全身性疾病，临床多采用手术治疗结合辅化疗的综合治疗模式，尽管TNBC对辅助化疗有一定反应率，但总体预后仍然很差，且转移仍是绝大多数TNBC治疗失败和死亡的主要原因。研究表明，HIF
‑
1α在TNBC中高表达，通过多种途径促进肿瘤的发展与生存，与TNBC的不良预后和转移密切相关。因此，可通过靶向HIF
‑
1α的治疗来降低TNBC的侵袭性，提高TNBC 的治疗效果。
[0003]HIF
‑
1α过度表达导致肿瘤发生过程中的血管生成、转移、抗凋亡和许多其他促肿瘤反应。HIF
‑
1α是抗瘤药物开发中一个很有前途的靶点，可以提高患者对化疗和放疗的反应，提高肿瘤患者的生存率。并且，高达1％的基因对缺氧敏感，靶向HIF
‑
1α的抑制剂可能是一种良好的临床候选抗癌药物。尽管目前临床上还没有HIF
‑
1α抑制剂，但在过去的十年中，人们已经在寻找有效的HIF
‑
1α抑制剂方面做出了大量的努力。利非西呱(Lificiguat，YC
‑
1) 虽然发现时是作为血小板聚集和血管收缩抑制剂，但随后发现YC
‑
1在 HIF
‑
1α合成和稳定上具有抑制作用，能够通过抑制HIF
‑
1α而抑制肿瘤的生长和侵袭转移，使YC
‑
1成为有潜力的抗肿瘤药物之一。但是，TNBC的进展速度快，仅依靠单一的HIF
‑
1α抑制剂进行治疗尚不足够，有必要进一步结合化疗等辅助治疗手段。DTX属于紫杉类抗瘤药物，是TNBC的一线化疗药物之一，能够促进微管蛋白组装成微管并抑制其解聚，从而将细胞阻滞在 G2/M期，诱导肿瘤细胞的有丝分裂灾难。
[0004]然而，YC
‑
1与DTX联合使用对TNBC治疗的效果还未见现有技术报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种DTX与YC
‑
1联合使用，协同抗瘤的新药物，为TNBC治疗提供临床新选择。
[0006]本专利技术提供了一种抗肿瘤联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的利非西呱和多西紫杉醇。
[0007]进一步地，上述利非西呱和多西紫杉醇的摩尔比为(5～4800):1。
[0008]更进一步地，上述利非西呱和多西紫杉醇的摩尔比为5.3:1、4800:1、 4000:1、3200:1、2600:1、1500:1或1000:1。
[0009]进一步地，它是以所述利非西呱和多西紫杉醇为活性成分，加上药学上可接受的载体和/或辅料制备而成的，用于同时或者分别给药的利非西呱制剂和多西紫杉醇制剂。
[0010]更进一步地，上述利非西呱制剂和多西紫杉醇制剂为液体制剂，所述利非西呱制剂和多西紫杉醇制剂的浓度比为：(15～100)μM：(3.13～100)nM，优选为100μM:100nM、75μM:50nM、65μM:25nM、40μM:12.50nM、25 μM:6.25nM或15μM:3.13nM。
[0011]更进一步地，上述制剂是以利非西呱和多西紫杉醇为活性成分，加上药学上可接受的载体和辅料制备而成的液体制剂；
[0012]所述制剂含有：利非西呱与药学上可接受的载体制备而成的利非西呱载药体系，以及多西紫杉醇与药学上可接受的载体制备成的多西紫杉醇载药体系；
[0013]所述利非西呱载药体系含有如下结构：
[0014][0015]所述多西紫杉醇载药体系含有如下结构：
[0016][0017]其中，n、y、x的比例为(85～130)：(2.5～9)：(0.5～0.9)。
[0018]更进一步地，上述利非西呱载药体系由Mal
‑
GFLG
‑
OH和利非西呱反应制得Mal
‑
GFLG
‑
YC
‑
1后，再与PEG2000
‑
SH反应制得；
[0019]所述Mal
‑
GFLG
‑
OH与利非西呱的摩尔比为(1.1～1.3):1，优选为1:1.1；所述Mal
‑
GFLG
‑
YC
‑
1与PEG2000
‑
SH的摩尔比为(1.1～1.3):1，优选为1:1.1。
[0020]更进一步地，上述多西紫杉醇载药体系由Mal
‑
GFLG
‑
OH与多西紫杉醇反应合成Mal
‑
GFLG
‑
DTX后，再与Mal
‑
Cy5.5和HT
‑
SH
‑
1反应而成；所述 Mal
‑
GFLG
‑
OH与多西紫杉醇的摩尔比为(1.1～1.3):1，优选为1:1.3；所述 Mal
‑
GFLG
‑
DTX、Mal
‑
Cy5.5和HT
‑
SH
‑
1的摩尔比为1:(0.08～0.1):(1.1～1.5)，优选为1:0.085:1.5。
[0021]所述Mal
‑
GFLG
‑
OH的结构为：所述PEG2000
‑
SH 的结构
为:所述Mal
‑
Cy5.5的结构为：
[0022]所述HT
‑
SH
‑1‑
1由HT
‑
PySS
‑
1在还原剂的作用下还原反应制得，所述 HT
‑
PySS
‑
1是TA
‑
2CTA、MA
‑
PySS及MA
‑
PEG500反应制备而成，所述 TA
‑
2CTA、MA
‑
PySS及MA
‑
PEG500的摩尔比为 (0.02～0.03):(0.2～0.3):(3.2～3.3)，优选为0.0286:0.25:3.281。
[0023]所述TA
‑
2CTA的结构为：
[0024][0025]所述MA
‑
PySS的结构为：
[0026][0027]所述MA
‑
PEG500的结构为：
[0028][0029]优选地，上述方法制备的利非西呱载药体系经硅胶柱层析纯化，并经 0.22μm滤膜过滤；和/或上述方法制备的多西紫杉醇载药体系经3.5kDa透析本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的利非西呱和多西紫杉醇。2.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述利非西呱和多西紫杉醇的摩尔比为(5～4800):1。3.如权利要求2所述的联合用药物，其特征在于，所述利非西呱和多西紫杉醇的摩尔比为5.3:1、4800:1、4000:1、3200:1、2600:1、1500:1或1000:1。4.如权利要求1～3任一项所述的联合用药物，其特征在于，它是以所述利非西呱和多西紫杉醇为活性成分，加上药学上可接受的载体和/或辅料制备而成的，用于同时或者分别给药的利非西呱制剂和多西紫杉醇制剂。5.如权利要求4所述的联合用药物，其特征在于，所述利非西呱制剂和多西紫杉醇制剂为液体制剂，所述利非西呱制剂和多西紫杉醇制剂的浓度比为：(15～100)μM：(3.13～100)nM，优选为100μM:100nM、75μM:50nM、65μM:25nM、40μM:12.50nM、25μM:6.25nM或15μM:3.13nM。6.如权利要求4所述的联...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗奎，张前锋，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：