GN44028在治疗SARS-CoV-2感染中的应用制造技术

本发明专利技术涉及GN44028或其可药用的盐在制备预防、治疗与血管紧张素转化酶2(ACE2)相关的疾病中的用途。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的GN44028或其可药用的盐在制备预防、治疗与ACE2相关的疾病，特别是预防、治疗新型冠状病毒性肺炎(COVID

【技术实现步骤摘要】
GN44028在治疗SARS-CoV-2感染中的应用


[0001]本专利技术涉及GN44028或其可药用的盐在制备预防或治疗血管紧张素转化酶2(ACE2)相关的疾病中的用途。具体而言，本专利技术涉及一种通式(I)所示的GN44028或其可药用的盐在制备预防、治疗ACE2相关的疾病，特别是预防、治疗新型冠状病毒性肺炎(COVID-19)的药物中的用途。

技术介绍

[0002]新型冠状肺炎病毒(SARS-CoV-2)导致的COVID-19全球已有超6000万人确诊，超过两百万人死亡，目前尚无有效控制感染与传播、治疗的药物。血管紧张素转化酶2(ACE2)是SARS-CoV-2进入宿主细胞的主要受体；宿主细胞ACE2的表达量决定了细胞对SARS-CoV-2感染的易感性。
[0003]GN44028是缺氧诱导因子HIF-1抑制剂，最早报道于2013年。其IC
50
为14nM，能抑制低氧诱导的HIF-1α的转录活性，但不抑制HIF-1αmRNA的表达，HIF-1α蛋白的累积或HIF-1α/HIF-1β的异源二聚化(Minegishi H,et al..ACS Med Chem Lett.2013 Jan 27；4(2):297-301)。
[0004]ACE2是新型冠状病毒进入人体细胞的关键受体，通过抑制ACE2蛋白的表达，可以显著降低感染新型冠状病毒的风险，缓解疾病进展以及用于感染患者的治疗。目前严重急性呼吸系统综合征2型冠状病毒感染尚未有疗效明确的治疗药物，临床治疗多采取隔离、抗病毒、对症支持等疗法为主，然而这些治疗仍不能满足临床需求。因此开展针对SARS-CoV-2的靶向药物研究将具有重大意义。

技术实现思路

[0005]在筛选试验当中惊讶发现，GN44028在ACE2基因启动子报告基因筛选模型中具有较好抑制活性，并在细胞、实验动物肺组织内均有降低ACE2蛋白表达的活性，因此，GN44028及其结构类似物在抑制ACE2表达，防控和治疗新型冠状病毒领域具有广泛研究及应用前景。
[0006]为解决现有技术中存在的缺点和不足，本专利技术提供了一种通式(I)所示的GN44028或其可药用的盐，在如下(1)-3)中任一种应用：
[0007][0008]其中所述的应用为：
[0009](1)制备用于预防、缓解或治疗SARS-CoV-2或其同源变异病毒所引起的疾病的药物；
[0010](2)制备用于预防、缓解或治疗SARS-CoV-2或其同源变异病毒感染的药物；
[0011](3)制备作为作为ACE2抑制剂的药物。
[0012]其中所述感染包括肺炎、急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症或脓毒性休克；其中所述疾病包括呼吸系统疾病或COVID-19。
[0013]所述疾病症状包括发热、咳嗽、咽痛、肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症或脓毒性休克等感染。
[0014]所述疾病包括呼吸系统疾病或COVID-19。
[0015]所述SARS-CoV-2或其同源变异病毒所引起的疾病包括：SARS-CoV-2或其同源变异病毒无症状感染、SARS-CoV-2或其同源变异病毒轻度感染、SARS-CoV-2或其同源变异病毒中度感染或SARS-CoV-2或其同源变异病毒重度感染。
[0016]所述COVID-19的症状包括：无症状、无明显症状、轻度至中度的呼吸道症状、严重呼吸综合征、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、肾功能衰竭、难以纠正的代谢性酸中毒或出血凝血障碍；所述严重呼吸综合征包括发热、干咳、乏力、气喘和/或呼吸乏力等症状。
[0017]经申请人研究发现，化合物GN44028出乎意料地能对SARS-CoV-2病毒产生很强的抑制作用，且其毒性低，安全性好，毒副作用低，能作为临床上预防、缓解和/或治疗COVID-19/SARS-CoV-2的药物。
[0018]本专利技术提供一种药物组合物，所述组合物包含通式(I)所述GN44028和药学上可接受的载体或辅料。
[0019]另一方面，本专利技术提供GN44028的制剂，所述的药物制剂包括固体制剂、注射剂、半固体制剂、液体制剂。
[0020]本专利技术提供GN44028的制剂，所述的药物制剂还包括胶囊、片剂、丸剂、霜剂、乳剂、软膏剂、混悬剂、冻干剂、胶囊、缓释剂、颗粒剂、冲剂、注射药剂或喷剂。
[0021]本专利技术还提供一种联合治疗药物组合，所述药物包括GN44028与至少一种其他预防、缓解或治疗COVID-19肺炎或其同源变异病毒肺炎的药物、抗体或疫苗。；所述的其他预防、缓解或治疗COVID-19肺炎或其同源变异病毒肺炎的药物、抗体或疫苗包括含中药成分和/或西药成分的组合物；所述的中药成分和/或西药成分包括：阿匹莫德(apilimod)、R 82913(CAS号：126347-69-1)、DS-6930(CAS号：1242328-82-0)、ONO 5334(CAS号：868273-90-9)、瑞德西韦、磷酸奥司他韦(Oseltamivir phosphate)、汉防己甲素(HanfangchinA)、氯法齐明(clofazamine)、阿司咪唑(astemizole)、重组人源血管紧缩素转换酶2(rhACE2)或法匹拉韦(Favipiravir)和/或它们的药学上可接受的盐等可以预防、缓解和/或治疗SARS-CoV-2或其同源变异病毒所引起的疾病的化合物。所述的其他预防、缓解或治疗COVID-19肺炎或其同源变异病毒肺炎的药物还包括针对SARS-CoV-2或其他同源变异病毒、利用ACE2作为受体的其他病毒的疫苗、治疗性或预防性抗体、活性肽或蛋白药物。
[0022]所述联合治疗药物组合能有效抑制SARS-CoV-2进入细胞、在细胞内的扩增，其疗效好，毒副作用低，能降低病毒的耐药性，具有显著的协同增效作用。
[0023]本专利技术提供一种体外调节ACE2的方法，该方法包括报告基因模型、肺癌细胞模型或动物组织模型，其中所述的方法包括ACE2与权利要求1中的化合物相接触。
[0024]相比现有技术，本专利技术具有以下技术效果：
[0025](1)能有效抑制冠状病毒SARS-CoV-2进入细胞以及在细胞内的复制和/或扩增；
[0026](2)能有效抑制SARS-CoV-2或其同源变异病毒的复制和/或扩增及其所产生的细
胞病变效应；
[0027](3)其毒性极低，安全性高；
[0028](4)能降低病毒耐药性，降低药物毒副作用等；
[0029](5)结构简单，有利于合成、生产和分销。
[0030]详细说明
[0031]本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、氮或卤素均包括它们的同位素情形，本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12
C、
13
C和...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的GN44028或其可药用的盐在如下(1)-3)中任一种应用：(1)制备用于预防、缓解或治疗SARS-CoV-2及其他以ACE2为受体的病毒或其同源变异病毒所引起的疾病的药物；(2)制备用于预防、缓解或治疗SARS-CoV-2及其他以ACE2为受体的病毒或其同源变异病毒感染的药物；(3)制备作为ACE2抑制剂的药物。2.根据权利要求1所述的用途，所述感染包括肺炎、急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症或脓毒性休克。3.根据权利要求1所述的用途，所述疾病包括呼吸系统疾病或COVID-19。4.根据权利要求1所述的用途，所述药物为组合物，所述组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘建余，王玮，唐明新，李鹏飞，李敏，胡丹，肖茂，林其先，吕文川，方建，
申请(专利权)人：澳创药业有限公司上海喀露蓝科技有限公司，
类型：发明
国别省市：