新型阳离子脂质化合物制造技术

本发明专利技术涉及脂质化合物，其可以单独使用，或者与其他脂质组分例如中性脂质、带点脂质、类固醇和/或它们的类似物、和/或聚合物缀合的脂质联合使用，以形成用于递送治疗剂和/或预防剂的脂质纳米颗粒。在一些实例中，将脂质纳米颗粒用于递送核酸，例如信使RNA和/或反义RNA。还提供了使用这类脂质纳米颗粒来治疗和/或预防各种疾病的方法。在一个实施方案中，提供了具有下式(I)结构的化合物：或其盐或其异构体或其N

【技术实现步骤摘要】
新型阳离子脂质化合物


[0001]本专利技术提供新型阳离子脂质，其可用于与其他脂质组分(如中性脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质)结合，以便形成一种核酸mRNA脂质纳米粒子组合物将一种或多种治疗剂和/或预防剂递送至哺乳动物细胞或器官和/或在哺乳动物细胞或器官中产生多肽的方法。除新型脂质外，本专利技术的脂质纳米粒子组合物还可以包括呈特定比例的一种或多种阳离子性和/或可离子化氨基脂质、包括多不饱和脂质在内的中性脂质、聚合物缀合的脂质、类固醇、和/或治疗剂和/或预防剂。

技术介绍

[0002]生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸的有效靶向递送提出了一个持久的医学难题。确切地说，将核酸递送至细胞因这些物种的相对不稳定性和低细胞渗透性而变得困难。因此，需要开发有助于将治疗剂和/或预防剂如核酸递送至细胞的方法和组合物。
[0003]经研究证明，利用含脂质的纳米颗粒组合物、脂质体和脂质体复合物作运输媒介，可有效地将生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸运送至细胞和/ 或细胞内隔室中。这些组合物一般包含一种或多种"阳离子性"脂质，包括多不饱和脂质在内的中性脂质(如磷脂)、结构性脂质(如类固醇)和/或含聚乙二醇的脂质(聚合物缀合的脂质)。阳离子脂质包括如可容易地质子化的含胺脂质。
[0004]然而，在治疗环境中使用寡核苷酸目前面临着两个问题。第一，游离的RNA 易于在血浆中核酸酶消化。第二，游离RNA进入存在相关翻译机制的细胞内隔室的能力受限。由阳离子脂质与其他脂质组分(如中性脂质、胆固醇、PEG、 PEG化的脂质和寡核苷酸)形成的脂质纳米颗粒已用于阻止RNA在血浆中的降解并促进寡核苷酸的细胞摄取。
[0005]仍然有必要改进的用于递送寡核苷酸的阳离子脂质和脂质纳米颗粒。改进的脂质纳米颗粒会提供优化的药物递送，保护核酸不在血清中被降解和清除，其适于全身或局部递送，并且提供核酸的细胞内递送。另外，这些优选的脂质
‑ꢀ
核酸颗粒应当是耐受良好的，并且提供足够的治疗指数，使得在有效剂量的核酸下的患者治疗不会对患者产生不可接受的毒性和/或风险。本专利技术提供这些优点和相关的优点。
[0006]公开内容
[0007]本专利技术提供以下新型化合物和涉及这些化合物的方法：
[0008]第一方面，本专利技术涉及以下结构式(I)的化合物：
[0009][0010]或其盐或其异构体或其N
‑
氧化物，其中：
[0011]R1、R2为C1‑3烷基或氢，但不同时为氢。
[0012]在各个不同的实施方案中，所述化合物具有以下表1中所示的结构之一
[0013]表1代表性化合物
[0014][0015][0016][0017]在一些实施方案中，提供了包含结构式(I)的化合物中的任一种或多种和治疗剂和/或预防剂的组合物。
[0018]在一些实施方案中，提供了包含结构(I)的化合物中的任一种或多种和治疗剂和/或预防剂的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含结构(I)的化合物中的任一种和治疗剂和/或预防剂以及一种或多种选自中性脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质的赋形剂。其他药物可接受的赋形剂和/或载体也包括在组合物的各种实施方案内。
[0019]在一些实施方案中，中性脂质选自1，2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱 (DSPC)、1，2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)、1，2
‑
二肉豆寇基
‑
sn
‑ꢀ
甘油
‑
磷酸胆碱(DMPC)、1，2
‑
二油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DOPC)、1
‑
棕榈酰基
‑2‑
油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(POPC)、1，2
‑
二油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺(DOPE)、鞘磷脂(SM)和其混合。在一些实施方案中，优选中性脂质为 1，2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)。
[0020]在一些实施方案中，类固醇选自胆固醇、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇、番茄碱、熊果酸、α
‑
生育酚和其混合。在一些实施方案中，优选类固醇为胆固醇。
[0021]在一些实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2
‑
二肉豆蔻酰基
‑
sn
‑
甘油甲氧基聚乙二醇(PEG
‑
DMG)
[0022]在一些实施方案中，所述组合物比例以下范围：约10～60mol％所述化合物、约0～30mol％中性脂质、约10～55mol％类固醇和约0～10mol％聚合物缀合的脂质。
[0023]在一些前述组合物的实施方案中，治疗剂和/或预防剂包括核酸。其中核酸为RNA，其选自以下组成：siRNA、aiRNA、miRNA、dsRNA、shRNA、mRNA 以及其混合物。在一些实施方案中，所述RNA选自mRNA。
[0024]在其他不同的实施方案中，本专利技术涉及向有需要的受试者施用治疗剂和/或预防剂的方法，该方法包括制备或提供上述组合物中的任一种并向受试者施用该组合物。
[0025]出于施用的目的，本专利技术的化合物(通常是脂质纳米颗粒与治疗剂和/或预防剂结合的形式)可以以原料药施用，或者可以配制为药物组合物。本专利技术的药物组合物包含结构(I)的化合物和一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。结构(I)的化合物以有效形成脂质纳米颗粒并递送治疗剂和/或预防剂。本领域技术人员可以容易地确定适当的浓度和剂量。
[0026]本专利技术组合物的施用可以通过任何用于类似效用的试剂的可接受施用方式来进行。本专利技术的药物组合物可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、悬浮液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶。施用这类药物组合物的典型途径包括，但不限于，口服、局部、经皮、吸入、胃肠外、舌下、口含、直肠、阴道和鼻内途径。本文使用的术语胃肠外包括皮下注射，静脉内、肌内、皮内、胸骨内注射或输注技术。配制本专利技术的药物组合物以便允许经过对受试者施用该组合物后其中含有的活性
成分是生物可利用的。待向对象或患者施用的组合物是一个或多个剂量单位的形式，其中，片剂可以是单剂量单位，而本专利技术气溶胶形式的化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备这些剂型的现行的方法是己知的，或者对于本领域技术人员是显而易见的。在任何情况下，待施用的组合物将会含有治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有以下结构(I)化合物：或其盐或其异构体或其N
‑
氧化物，其中：R1、R2为独立的C1‑3烷基或氢，其中至少含有1个碳，即不能同时表现为氢。2.如权利要求1所述的化合物，其中C1‑3烷基为直链烷烃。3.如权利要求2所述的化合物，其中C1‑3烷基为甲基、乙基、正丙基。4.包含权利要求1～3中任一项所述的化合物和治疗剂和/或预防剂的组合物。5.如权利要求4所述的组合物，其还包含选自中性脂质、类固醇以及聚合物缀合的脂质中的一种或多种赋形剂。6.如前述权利要求5所述的组合物，其中所述组分中的中性脂质选自以下的一种或多种物质混合：1，2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)、1，2
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二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)、1，2
‑
二肉豆寇基
‑
sn
‑
甘油
‑
磷酸胆碱(DMPC)、1，2
‑
二油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DOPC)、1
‑
棕榈酰基
‑2‑
油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，黄铁强，谭俊荣，
申请(专利权)人：广州谷森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：