【技术实现步骤摘要】
一种聚乙二醇化脂质及其修饰的脂质体、含该脂质体的药物组合物及其制剂和应用
[0001]本专利技术属于药物输送领域，具体涉及一种药用载体聚乙二醇化脂质，尤其涉及一种氮支化的聚乙二醇化脂质及其制备方法，含有该聚乙二醇化脂质的阳离子脂质体、含有该聚乙二醇化脂质的脂质体药物组合物及其制剂和应用。
技术介绍
[0002]脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡体。脂质体纳米颗粒包含脂质体和药物，尤其是核酸类药物，其结构类似生物膜，是生物相容性好且无毒的纳米材料，它可以包封水溶性和脂溶性药物，具有减少药物剂量、缓释、及靶向性释放药物、保护封装的核酸在血清中免受降解和清除等优点。此外，纳米脂质体也是一种优良的抗原载体，不仅能够包裹一系列理化性质不同的抗原及免疫佐剂，保护蛋白多肽抗原不被降解，还可以促进抗原呈递细胞对抗原的吞噬及呈递，提高机体的特异性免疫反应。因而，脂质体纳米颗粒被广泛用于药物输送领域。
[0003]阳离子脂质体表面带有正电荷，而核酸带有负电荷，二者通过静电相互作用形成阳离子脂质体
‑
核酸药物复合物，但阳离子脂质体
‑
核酸药物复合物表面的整体带有正电荷，易于与血浆中的血清蛋白产生非特异性吸附，形成大尺寸的聚集体，该聚集体易被网状内皮系统(RES)清除，导致其血液循环时间短，稳定性差，运转效率低。为此，需要对阳离子脂质体进行表面修饰，制备长循环阳离子脂质体。目前常用的长循环阳离子脂质体修饰试剂为基于聚乙二醇(PEG)的脂质分子，如DSPE
‑
P...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇化脂质，其结构如通式(2)所示：或其药物可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中，L7、L8各自独立地为连接键、
‑
O(C＝O)
‑
和
‑
(C＝O)O
‑
中任一种；L3为
‑
L4‑
、
‑
Z
‑
L4‑
Z
‑
、
‑
L4‑
Z
‑
L5‑
、
‑
Z
‑
L4‑
Z
‑
L5‑
或
‑
L4‑
Z
‑
L5‑
Z
‑
；所述L4、L5为碳链连接基，各自独立地为
‑
(CR
a
R
b
)
t
‑
(CR
a
R
b
)
o
‑
(CR
a
R
b
)
p
‑
，其中，t、o、p各自独立地为0
‑
12的整数，R
a
和R
b
每次出现时各自独立地为氢原子或烷基；所述Z每次出现时各自独立为
‑
(C＝O)
‑
、
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
O(C＝O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
NR
c
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
c
‑
、
‑
NR
c
C(＝O)NR
c
‑
、
‑
OC(＝O)NR
c
‑
、
‑
NR
c
C(＝O)O
‑
、
‑
SC(＝O)NR
c
‑
、
‑
NR
c
C(＝O)S
‑
和中任一种，其中R
c
每次出现时各自独立地为氢原子或C1‑
12
烷基；B3、B4各自独立地为连接键或C1‑
30
亚烷基；R1、R2各自独立地为C1‑
30
脂肪烃基；R为氢原子、
‑
R
d
、
‑
OR
d
、
‑
NR
d
R
d
、
‑
SR
d
、
‑
(C＝O)R
d
、
‑
(C＝O)OR
d
、
‑
O(C＝O)R
d
、
‑
O(C＝O)OR
d
或其中，R
d
每次出现时各自独立地为C1‑
12
烷基，G1为k+1价的末端支化基团，j为0或1，F含有功能性基团R
01
，j为0时，G1不存在，j为1时，G1引出k个的F，k为2
‑
8的整数；且当L3为
‑
C(＝O)CH2‑
时，R不为氢原子、烷基、烷氧基和羟基；A为
‑
(CR
a
R
b
)
s
O
‑
或
‑
O(CR
a
R
b
)
s
‑
，其中，s为2、3或4；n1约为20
‑
250的整数；所述烷基、亚烷基、烷氧基、脂肪烃基各自独立地为取代的或未取代的。2.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述聚乙二醇链对应的数均分子量为900,1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000或11000。3.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述聚乙二醇链为多分散性，且数均聚合度n1优选约为20
‑
100的整数，更优选约为20
‑
60的整数，更优选约为40
‑
60的整数。4.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述聚乙二醇链为单分散性，其EO单元数优选为20
‑
70；更优选为20
‑
60；更优选20、22、24、26、27、28、29、30、32、34、36、38、40、42、44、45、46、48、50、52、54、56、58、60中任一种。5.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，R1、R2各自独立地为C5‑
30
脂肪烃基，更优选为C
10
‑
30
脂肪烃基，最优选为C
10
‑
20
脂肪烃基。6.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述L7和L8其中一个为连接键，另一个为
‑
O(C＝O)
‑
或
‑
(C＝O)O
‑
；更优选L7和L8都为连接键；更优选L7和L8都为
‑
O(C＝O)
‑
或都为
‑
(C＝O)O
‑
。
7.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述B3、B4各自独立地为连接键或者C1‑
20
亚烷基；更优选B3、B4其中一个为连接键，另一个为C1‑
20
亚烷基；更优选B3、B4各自独立地为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基中任一种。8.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述L4、L5各自独立地为
‑
(CH2)
t
‑
、所述Z每次出现时各自独立地为
‑
(C＝O)
‑
、
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
O(C＝O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
NHC(＝O)NH
‑
、
‑
OC(＝O)NH
‑
、
‑
NHC(＝O)O
‑
、
‑
SC(＝O)NH
‑
、
‑
NHC(＝O)S
‑
和中任一种。9.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述L3为
‑
(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
Z
‑
、
‑
Z(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
Z(CH2)
t
‑
和
‑
Z(CH2)
t
Z
‑
中任一种，其中，t为1
‑
12的整数；优选为
‑
(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
O
‑
、
‑
(CH2)
t
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
t
C(＝O)O
‑
、
‑
(CH2)
t
OC(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
t
C(＝O)NH
‑
、
‑
(CH2)
t
NHC(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
t
OC(＝O)O
‑
、
‑
(CH2)
t
NHC(＝O)O
‑
、
‑
(CH2)
t
OC(＝O)NH
‑
、
‑
(CH2)
t
NHC(＝O)NH
‑
、
‑
O(CH2)
t
‑
、
‑
C(＝O)(CH2)
t
‑
、
‑
C(＝O)O(CH2)
t
‑
、
‑
OC(＝O)(CH2)
t
‑
、
‑
C(＝O)NH(CH2)
t
‑
、
‑
NHC(＝O)(CH2)
t
‑
、
‑
OC(＝O)O(CH2)
t
‑
、
‑
NHC(＝O)O(CH2)
t
‑
、
‑
OC(＝O)NH(CH2)
t
‑
、
‑
NHC(＝O)NH(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
O(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
C(＝O)(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
C(＝O)O(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
OC(＝O)(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
C(＝O)NH(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
NHC(＝O)(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
OC(＝O)O(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
NHC(＝O)O(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
OC(＝O)NH(CH2)
t
‑
、
‑
(CH2)
t
NHC(＝O)NH(CH2)
t
‑
、
‑
O(CH2)
t
O
‑
、
‑
C(＝O)(CH2)
t
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O(CH2)
t
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)(CH2)
t
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O(CH2)
t
OC(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)(CH2)
t
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)O(CH2)
t
OC(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NH(CH2)
t
C(＝O)NH
‑
、
‑
NHC(＝O)(CH2)
t
NHC(＝O)
‑
、
‑
NHC(＝O)(CH2)
t
C(＝O)NH
‑
、
‑
C(＝O)NH(CH2)
t
NHC(＝O)
‑
、
‑
NHC(＝O)O(CH2)
t
NHC(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)NH(CH2)
t
OC(＝O)NH
‑
、
‑
NHC(＝O)O(CH2)
t
OC(＝O)NH
‑
、
‑
OC(＝O)NH(CH2)
t
NHC(＝O)O
‑
、
‑
NHC(＝O)NH(CH2)
t
NHC(＝O)NH
‑
、
‑
C(＝O)(CH2)
t
O
‑
、
‑
C(＝O)(CH2)
t
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)(CH2)
t
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)(CH2)
t
OC(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)(CH2)
t
NHC(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)(CH2)
t
OC(＝O)NH
‑
和
‑
C(＝O)(CH2)
t
NHC(＝O)NH
‑
中任一种。10.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述R为氢原子、R
d
、OR
d
、
‑
(C＝O)R
d
‑
、
‑
(C＝O)OR
d
、
‑
O(C＝O)R
d
、
‑
O(C＝O)OR
d
和中任一种。11.根据权利要求1所述的阳离子脂质，其特征在于，所述F的结构为
‑
(Z2)
q
‑
(Z1)
q1
‑
R
01
，q、q1各自独立地为0或1；Z1、Z2各自独立地为二价连接基，更优选各自独立地为
‑
L4‑
、
‑
Z
‑
L4‑
Z
‑
、
‑
L4‑
Z
‑
L5‑
、
‑
Z
‑
L4‑
Z
‑
L5和
‑
L4‑
Z
‑
L5‑
Z
‑
中任一种，且t为1
‑
12的整数；R01为能与生物相关物质相互反应的功能性基团。12.根据权利要求11所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述R
01
选自：反应性基团、反应性基团的变化形式、具有治疗靶向性的功能性基团、荧光性功能性基团；其中，所述变化形式包括反应性基团的前体、以其作为前体的活性形式、被取代的活性形式、被保护的形式、脱保护形式中任一种变化形式；其中，所述反应性基团的前体指经过氧化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化中至少一个过程，可转变为该反应性基团的结构；其中，所述反应性基团的变化形式，指一个反应性基团经过氧
化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化、被取代、脱保护中至少一个过程后仍具有活性的形式，或经过被保护后的非活性形式；所述R
01
更优选自下述类A～类H的功能性基团及其变化形式构成的组中任一种功能性基团或类I～类J的功能性基团成的组：类A：活性酯基、活性酯基的类似结构；其中，活性酯基包括：琥珀酰亚胺活性酯基、对硝基苯活性酯基、邻硝基苯活性酯基、苯并三唑活性酯基、1,3,5
‑
三氯苯活性酯基、1,3,5
‑
三氟苯活性酯基、五氟苯活性酯基、咪唑活性酯基；其中，活性酯基的类似结构包括：2
‑
硫氧代噻唑烷
‑3‑
羧酸酯基、2
‑
硫酮吡咯烷
‑
N
‑
羧酸酯基、2
‑
硫酮苯并噻唑
‑
N
‑
甲酸酯基、1
‑
氧代
‑3‑
硫氧代异吲哚啉
‑
N
‑
甲酸酯基；类B：磺酸酯基、亚磺酸酯基、砜基、亚砜基、1,3
‑
二砜基
‑2‑
丙基羰基苯基、砜甲基丙烯酰基；类C：羟胺基、巯基、伯氨基、仲氨基、卤原子、卤代乙酰胺基、四甲基哌啶氧基、二氧杂哌啶氧基、铵盐、肼基、双硫化合物基、酯基、硫酯基、硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、黄原酸酯基、过硫代碳酸酯基、四硫双酯基、O
‑
羰基羟胺基、酰胺基、酰亚胺基、酰肼基、磺酰肼基、腙基、亚胺基、烯胺基、炔胺基、氨基甲酸酯基、一硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、被保护的氨基；类D：羧基、磺酸基、次磺酸基、异羟肟酸基、硫代异羟肟酸基、黄原酸基、酰卤基、磺酰氯基、醛基、乙二醛基、缩醛基、半缩醛基、水合醛基、酮基、缩酮基、半缩酮基、半酮缩醇基、酮缩醇基、水合酮基、原酸基、原酸酯基、氰酸酯基、硫氰酸酯基、异腈酸酯基、异硫氰酸酯基、酯基、氧羰酰卤基、恶唑啉基、异恶唑啉基、硫醛基、硫酮基、硫缩醛基、硫酮水合物基、酮缩硫醇基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、硫代半缩醛基、单硫代水合物基、二硫代水合物基、硫醇水合物基、硫代羰基的一硫代羧酸基、硫代羟基的一硫代羧酸基、二硫代羧酸基、脲基、硫脲基、胍基及其质子化形式、脒基及其质子化形式、酸酐基、方酸基、方酸酯基、半方酸基、半方酸酯基、N
‑
氨基甲酰基
‑3‑
咪唑基、N
‑
氨基甲酰基
‑3‑
甲基碘化咪唑鎓基、亚氨酸基、亚氨酸酯基、硝酮基、肟基、假脲基；类E：马来酰亚胺基、丙烯酸酯基、N
‑
丙烯酰胺基、甲基丙烯酸酯基、N
‑
甲基丙烯酰胺基、被保护的马来酰亚胺基、马来酰胺酸基、1,2,4
‑
三唑啉
‑
3,5
‑
二酮基、线性的偶氮化合物基、环状的偶氮化合物基、环烯烃基；其中，环烯烃基包括环辛烯烃基、降冰片烯基、7
‑
氧杂
‑
双环[2.2.1]庚
‑5‑
烯
‑2‑
基、二环庚二烯基、7
‑
氧杂二环庚二烯基；类F：环氧基、乙烯基、丙烯基、烯基烃基、炔基、炔基烃基；类G，类Ga：环炔烃基、环炔杂烃基、线性的共轭二烯烃基、环状的共轭二烯烃基、杂化的环状共轭二烯烃基、1,2,4,5
‑
四嗪基；类Gb：叠氮基、氧化腈基、氰基、异氰基、醛肟基、重氮基、重氮鎓离子、氧化偶氮基、腈亚胺基、N
‑
氧化醛亚胺基、四氮唑基、4
‑
乙酰基
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯氧基及其重氮化形式；其它可发生1,3
‑
偶极环加成反应的官能化基团；类H：羟基、被保护的羟基、硅氧基、被保护的双羟基、三羟基硅基、被保护的三羟基硅基；其中，羟基包括醇羟基、酚羟基、烯醇式羟基、半缩醛羟基；类I：靶向基团及其药物学上可接受的盐；
类J：荧光性基团，包括荧光素、罗丹明、蒽、芘、香豆素、荧光黄3G、咔唑、咪唑、吲哚、茜素紫中任一种及任一种的功能性的衍生物的残基。13.根据权利要求12所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述R
01
选自以下类A～类J中任一种类别中的功能性基团、类A～类H的变化形式、类I～类J的功能性衍生物；所述变化形式选自反应性基团的前体、以其作为前体的活性形式、被取代的活性形式、被保护的形式、脱保护形式中任一种：类A：或类B：或类C：
或类D：或类D：或类E：或类F：或类G：类Ga：
或类Gb：或类H：或类I：
或类J：或类J：其中，M5为成环原子，选自碳原子、氮原子、磷原子、硅原子中任一种；M5所在的环状结构为3～50元环，优选3～32元环，更优选3～18元环，更优选5～18元环；所述环状结构优选以下组中任一种、任一种的被取代形式、或任一种的被杂化形式：环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4
‑
二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5
‑
三嗪、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷、环三肽、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽、硫代呫吨、二氢菲、10,11
‑
二氢
‑
5H
‑
二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5
‑
二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔；其中，Y1为连接磺酰基、亚磺酰基、氧基磺酰基或氧基亚磺酰基的离去基团，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、4
‑
(三氟甲氧基)苯基、三氟甲基、2,2,2
‑
三氟乙基中任一种；
其中，W为F、Cl、Br或I；其中，W2为F、Cl、Br或I；其中，W3为离去基团，选自F、Cl、Br、I、PhS；其中，其中，分别为环骨架上含有氮原子、氮鎓离子、双键、偶氮、三键、二硫键、酸酐、酰亚胺、二烯的环状结构，所述环状结构选自碳环、杂环、苯并杂环、取代的碳环、取代的杂环或取代的苯并杂环；其中，M是环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；其中，M8为位于环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；M8所在环的成环原子数为4～50；优选4～32；更优选5～32；其中，M
22
为位于脂环或脂杂环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；M
22
所在环的成环原子数为4、5、6、7或8；其中，R
22
为连接氧或硫原子的端基或二价连接基，选自氢原子、R
21
或R
33
中任一种原子或基团；其中，R
21
为二价连接基，参与成环；R
21
选自C1‑
20
亚烃基、二价C1‑
20
杂烃基、取代的C1‑
20
亚烃基、取代的二价C1‑
20
杂烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基；R
21
优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、1,2
‑
亚苯基、亚苄基、C1‑
20
氧杂亚烷基、C1‑
20
硫杂亚烷基、C1‑
20
氮杂亚烷基、氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式，任两种或任两种以上相同或不同的基团或其被取代形式的组合；其中，R3为连接氧基或硫基的端基，选自C1‑
20
烃基、C1‑
20
杂烃基、C1‑
20
取代的烃基、C1‑
20
取代的杂烃基中任一种；优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、苄基、烯丙基中任一种或任一种的被取代形式；其中，R4为
‑
(R4)C＝N
+
＝N
—
或
‑
(R4)C
‑
‑
N
+
≡N结构中C上的氢原子、取代原子或取代基；优选氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基中任一种原子或基团；其中，R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
各自独立地为双键(
‑
C＝C
‑
)上的氢原子、取代原子或取代基，且在同一分子中，R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
可以彼此相同，也可以不同；R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
各自独立地选自：氢原子、氟原子、甲基；类E3中，R8优选为甲基；其中，R
24
为连接于二硫键的端基，选自：C1‑
20
烷基、芳基、杂化的苯基；其中，R
27
为连接于偶氮的取代基，选自：苯基、取代的苯基或杂化的苯基；其中，R
30
为烃基，选自：C1‑
20
烷基、苄基、苯环氢原子被C1‑
20
烃基取代的苄基；其中，M
19
、M
20
、M
21
各自独立地为氧原子或硫原子，且在同一分子中，可以彼此相同或不同；其中，X6为连接于酯基中氧原子的端基，选自羟基保护基或基团LG4；LG4选自C1‑
20
烷基、芳基、芳烷基、C1‑
20
杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1‑
20
烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、C1‑
20
杂
烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、C1‑
20
烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、C1‑
20
烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、C1‑
20
烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、C1‑
20
杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、C1‑
20
杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、C1‑
20
杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1‑
20
烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1‑
20
杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1‑
20
烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1‑
20
烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、C1‑
20
烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、C1‑
20
杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、C1‑
20
杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1‑
20
杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式；其中，取代原子或取代基为氟原子、烷氧基或硝基；其中，X
11
为连接羰基或硫代羰基的端基，选自C1‑
20
烷基；其中，X
12
为连接碳酸酯基或硫代碳酸酯基的端基，选自C1‑
20
烃基；其中，X
13
为连接硫基的端基，选自：巯基保护基、基团LG2；其中，LG2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、硝基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2
‑
吡啶基硫基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、2
‑
吡啶基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、C1‑
10
卤代烃基、三氟乙酰基、硝基苯基中任一种基团或任一种基团的被取代形式；其中，取代原子或取代基为氟原子、烷氧基或硝基；其中，Q是有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的原子或取代基；当Q处于环上时，数量是一个或多个；当数量为多个时，为相同结构，或为两种或两种以上不同结构的组合；当为取代基时，Q具有直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构；其中，Q3为H原子或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团，选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、对甲氧基苯基、氮杂苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2
‑
三氟乙基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式；其中，Q5为H原子、甲基、乙基或丙基；当Q5位于环上时，数量是一个或更多个；当大于1个时，为相同结构，或为两种或两种以上不同结构的组合；其中，Q6为氢原子或甲基；Q7为氢原子、甲基、苯基或取代的苯基；同一分子中，Q6和Q7可以相同或不同；
其中，Q8为咪唑基上的取代原子或取代基，选自H原子、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基中任一种；当Q8的数量是一个或更多个；当大于1个时，为相同结构，或为两种或两种以上不同结构的组合；其中，Q
11
为四氮唑的氮原子上的取代基，选自苯基、取代的苯基、氮杂苯基中任一种；其中，PG2为巯基保护基，被保护的巯基表示为SPG2，优选硫醚、二硫醚、硅基硫醚、硫代酯中任一种；其中，PG3为炔基保护基，优选硅基；其中，PG4为羟基保护基，被保护的羟基被表示为OPG4，优选醚、硅醚、酯、碳酸酯、磺酸酯中任一种；其中，PG5为氨基保护基，被保护的氨基表示为NPG5，优选氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N
‑
烷基胺、N
‑
芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯、吲哚中任一种；其中，PG6为双羟基保护基，且PG6与两个氧原子构成五元环或六元环的缩醛结构；PG6为亚甲基或取代的亚甲基；其中，PG6的取代基为烃基取代基或含杂原子的取代基，选自：亚甲基、1
‑
甲基亚甲基、1,1
‑
二甲基亚甲基、1,1
‑
亚环戊烷基、1,1
‑
亚环己烷基、1
‑
苯基亚甲基、3,4
‑
二甲基苯基亚甲基中任一种；其中，PG8为原碳酸或原硅酸的保护基。14.根据权利要求11所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述L3、L4、L5、L7、L8、Z、Z1、Z2的结构没有特别限制，各自独立地优选为直链结构、支链结构或含环状结构；进一步，L3、L4、L5、L7、L8、Z、Z1、Z2的非氢原子数没有特别限制，各自独立地优选1～50个非氢原子；更优选1～20个非氢原子；更优选1～10个非氢原子；其中，非氢原子为C、O、S、N、P、Si或B；非氢原子的个数大于1时，非氢原子的种类为1种，或2种，或2种以上，非氢原子为碳原子与碳原子、碳原子与杂原子、杂原子与杂原子中任一种组合。15.根据权利要求11所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述二价连接基所述二价连接基L3、L4、L5、L7、L8、Z、Z1、Z2的稳定性没有特别限制，当中任一个二价连接基或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基各自独立地为可稳定存在的连接基STAG或可降解的连接基DEGG；所述可稳定存在的连接基STAG可稳定存在的条件选自光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性条件、生理条件、体外模拟环境中任一条件下可稳定存在，优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性中任一条件下可稳定存在；所述DEGG可降解的条件选自光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境中任一条件下可降解，优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性中任一条件下可降解；所述可稳定存在的连接基STAG进一步优选为含有亚烷基、二价杂烷基、双键、三键、二价二烯基、二价环烷基、二价环烯基、二价环烯烃基、二价环炔烃基、芳环、脂杂环、杂苯环、芳并杂环、杂稠杂环、取代的亚烷基、取代的杂烷基、取代的二价杂烷基、取代的双键、取代的三键、取代的二烯、取代的二价环烷基、取代的二价环烯基、取代的二价环烯烃基、取代的二价环炔烃基、取代的芳环、取代的脂杂环、取代的杂苯环、取代的芳并杂环、取代的杂稠杂环、醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、
‑
P(＝O)
‑
、不含活泼氢的二价硅基、含硼原子的二价连接基、仲氨基、叔氨基、羰基、硫代羰基、酰胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑、4,5
‑
二氢异恶唑、氨基酸及其衍生物骨架中任一种二价连接基、任两种或任两种以上基团构成的稳定二价连接基；
所述可降解的连接基DEGG进一步优选为含有二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛、环缩醛、缩硫醛、氮杂缩醛、氮杂环缩醛、氮硫杂缩醛、二硫代缩醛、半缩醛、硫代半缩醛、氮杂半缩醛、缩酮、缩硫酮、氮杂缩酮、氮杂环缩酮、氮硫杂缩酮、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼、硫代卡巴肼、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、聚酰胺、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物骨架、脱氧核苷酸及其衍生物骨架中任一种二价连接基、任两种或任两种以上二价连接基的组合。16.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，其结构为以下结构式中任一种：
17.根据权利要求1所述的聚乙二醇化脂质，其特征在于，所述R1、R2各自独立地为直链状烷基、支链状烷基、直链状烯基、支链状烯基、直链状炔基或支链状炔基；优选为直链状烷基；更优选各自独立地为C1‑
25
直链状烷基；更优选各自独立地为C1‑
17
直链状烷基；最优选各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、(Z)
‑
十三烷
‑8‑
烯基、(Z)
‑
十四烷
‑9‑
烯基、(Z)
‑
十五烷
‑8‑
烯基、(Z)
‑
十六烷
‑9‑
烯基、(Z)
‑
十七烷
‑5‑
烯基、(Z)
‑
十七烷
‑8‑
烯基、(E)
‑
十七烷
...
【专利技术属性】
技术研发人员：翁文桂，王爱兰，林昇，刘超，刘巧燕，林聪明，林铭贵，朱琦，
申请(专利权)人：厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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