一类含有多个酯键可电离叔胺脂质及其合成方法和应用技术

本发明专利技术提供了一类含有多个酯键可电离叔胺脂质及其合成方法和应用。本发明专利技术通过头部的亲核取代反应，对头部进行修饰，以及将酸酐和不同醇进行反应合成多种疏水尾，通过多个酯键连接键相连，得到多种含有多个酯键的叔胺脂质，并将其和蔗糖酯复配得到脂质体纳米载体，克服了传统脂质体递送效率低的局限性，并且显示出高效率递送质粒DNA、siRNA和mRNA的能力，为基因治疗癌症提供了广阔的应用前景。为基因治疗癌症提供了广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一类含有多个酯键可电离叔胺脂质及其合成方法和应用


[0001]本专利技术属于生物
，特别是涉及非病毒基因载体及制备方法，具体地说，涉及一种含有多个酯键的可电离脂质的合成及其在基因递送领域中的应用。

技术介绍

[0002]基因治疗是指通过修改或操纵基因表达或改变活细胞的生物学特性，从而实现治疗或治愈疾病目标的技术。主要作用机制涉及以下几种：用健康的基因拷贝替代致病基因，灭活导致功能不正常的致病基因，将新的或修饰的基因引入体内以帮助治疗疾病等。
[0003]脂质体发展的近30年来，从广泛使用的季铵盐头部、胍基头部到多胺头部阳离子脂质，已经形成了比较完善的脂质体载体系统，但这些载体系统仍然存在许多问题，如介导基因的转运效率还有待提高；对靶组织无定向识别性；阳离子脂质体/DNA复合物进入细胞后，核酸被束缚于内涵体中，释放困难，不利于在细胞质或细胞核中表达，从而无法达到治疗目的。

技术实现思路

[0004]为解决现有技术中的技术问题，本专利技术的目的在于提供一类细胞毒性小，在体外基因转染效率高的含有多个酯键型可电离叔胺脂质及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类含有多个酯键的可电离叔胺脂质，其特征是：具有通式I结构：其中：R1选自羟基、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二乙醇胺、3
‑
甲胺基
‑
1,2
‑
丙二醇、N,N,N'
‑
三甲基乙二胺、N'
‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基]
‑
N,N
‑
二甲基乙二胺、四氢吡咯、3
‑
羟基吡咯烷、哌啶、4
‑
羟基哌啶、吗啉、硫代吗啉；R2选自C1‑
32
的饱和或不饱和的烷基；R3选自C1‑
32
的饱和或不饱和的烷基；R2和R3可以相同或者不同。2.根据权利要求1所述的可电离叔胺脂质，其特征是：R1选自羟基、二甲胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉；R2选自C8‑
20
的饱和或含有一个双键的烷基，R3选自C8‑
20
的饱和或含有一个双键的烷基。3.权利要求1所述的可电离叔胺脂质的合成方法，其特征是：所述合成方法步骤如下：1)将醇类化合物
Ⅱ‑
1加入氯仿后，再滴入含丁二酸酐的氯仿溶液，在40～60℃下反应18～24小时，得到中间体
Ⅲ‑
1；将醇类化合物
Ⅱ‑
2加入氯仿后，再滴入含丁二酸酐的氯仿溶液，在40～60℃下反应18～24小时，得到中间体
Ⅲ‑
2；2)将步骤1)制备的中间体
Ⅲ‑
1和中间体
Ⅲ‑
2加入氯仿后，再滴入含二(2
‑
羟乙基)氨基甲酸叔丁酯、二环己基碳二亚胺的氯仿溶液，在25～50℃下反应24～48小时，得到中间体Ⅳ；3)向三氟乙酸中加入步骤2)制备的中间体Ⅳ，在25～50℃下搅拌24～48小时，得到中间体
Ⅴ
；4)向步骤3)制备的中间体
Ⅴ
中加入碳酸钾、硫酸钠和甲苯，加热到80～100℃，再加入2
‑
溴乙醇，在80～100℃下反应20～24h，得到含有一个羟基头部的可电离叔胺脂质
Ⅵ
；5)将步骤4)制备的含有一个羟基头部的可电离叔胺脂质
Ⅵ
溶于二氯亚砜中，在80～100℃下反应20～24h，得到中间体
Ⅶ
；6)向步骤5)制备的中间体
Ⅶ
加入碳酸钾、仲胺类衍生物
Ⅷ
、THF，在60～80℃下反应20～24h，得到除了含有一个羟基头部之外的可电离叔胺脂质I；反应式如下：
4.权利要求1所述的可电离叔胺脂质的合成方法，其特征是：步骤1)中，中间体
Ⅲ‑
1的制备过程中，醇类化合物
Ⅱ‑
1与丁二酸酐的摩尔比为0.05～0.25：1～2；醇类化合物
Ⅱ‑
1与氯仿的比例为0.05～0.25mol：50～200mL；含丁二酸酐的氯仿溶液中丁二酸酐与氯仿的比例为1～2mol：50～100mL；中间体
Ⅲ‑
2的制备过程中，醇类化合物
Ⅱ‑
2与丁二酸酐的摩尔比为0.05～0.25：1～2；醇类化合物
Ⅱ‑
2与氯仿的比例为0.05～0...

【专利技术属性】
技术研发人员：张树彪，邹禹，陈会英，赵轶男，林可心，刘占彪，
申请(专利权)人：大连民族大学，
类型：发明
国别省市：