【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及高分子合成领域，特别涉及一种含氨基酸残基的、用于修饰药物或生物相关物质的氮支化非线性聚乙二醇衍生物。
技术介绍
1、聚乙二醇(peg)具有亲水性、柔顺性、无毒、低免疫原性和可生物降解等优点，被广泛地用于药物或药物载体的表面修饰。药物或载体表面组分(如脂质)共价结合聚乙二醇，即peg化(pegylation)，是药物修饰的重要手段之一能够实现药物或其载体的隐形效应(stealth effect)。peg在生理条件下形成的水化膜能有效保护被修饰的药物或载体，不仅使无载体的药物获得更高稳定性、避免被快速降解或清除，还高度避免血浆蛋白在药物载体表面的吸附，从而延长药物或纳米粒药物组合制剂的血液循环时间。peg还能有效降低被修饰物的免疫原性，降低系统毒性，还能加强载体在肿瘤或炎症组织中的被动蓄积，提升治疗效果。聚乙二醇修饰药物或生物相关物质，往往是利用官能化的聚乙二醇衍生物所含有的活性基团与药物分子(包括蛋白药物和有机小分子药物)、肽类、糖类、脂类、寡核苷酸、亲和配体、辅因子、脂质体以及生物材料等通过共价键进行偶联而得到的。
2、对于聚乙二醇化药物(尤其是小分子药物)，采用传统线性结构的聚乙二醇衍生物往往导致药物分子被peg链所包埋，从而导致药物活性大大降低。与传统线性聚乙二醇修饰的药物相比，采用非线性结构的聚乙二醇衍生物修饰的药物，不仅具备高溶解性、低毒副作用和低抗原性的优点，还具有更低的体系粘度从而获得更佳的药代动力学的优点。带支链的聚乙二醇可以在药物的表层形成一层伞形保护层，进一步有效提高药物在体循环过程中
3、1990年enzon开发的第一个蛋白质聚乙二醇化药物adagen被fda批准上市，至今已经有多种聚乙二醇化药物被批上市销售或处于临床阶段。总体而言，聚乙二醇化药物的安全性已经得到临床的检验。然而，较高分子量的peg可能引起细胞空泡形成(cellularvacuolation)，且大多数与peg相关的空泡现象都出现在peg分子量≥30kda的情形(toxicol.pathol.2015,43,959-983)。研究数据推测peg相关的空泡形成具有可逆性，然而大多数非临床毒理学研究中的恢复期通常太短，该可逆性难以被完全地证明。在无治疗期间，较大的空泡或多个空泡可能需要更长时间才能消失。peg或peg化药物造成吞噬细胞(包括肝的kupffer细胞，脾脏的网状内皮细胞以及各种组织(肺，皮下注射后的皮肤，淋巴结，骨髓，胸腺，脂肪组织，卵巢，睾丸，膀胱固有层，阴道，子宫颈，子宫内膜间质，大脑，肾上腺皮质，垂体和脉络膜丛))的摄取被认为是正常的生理反应，而吞噬细胞摄取的peg最终可能通过肝脏、肾脏或脾脏等器官从体内清除，也可能存在于巨噬细胞的整个生命周期中。不同的巨噬细胞寿命不同，其中kupffer细胞的寿命长达5周至14个月。随着peg及其修饰药物的研究应用越来越广泛，高分子量peg导致的细胞空泡也值得关注。尽管降低peg分子量可有效避免细胞空泡的产生，但同时会造成peg对所修饰药物的保护作用减弱。
4、为解决上述问题，需要开发一种在体循环中稳定的、在细胞中可降解的非线性聚乙二醇衍生物。
技术实现思路
1、本专利技术提供新型的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，用于药物或生物相关物质的修饰，实现优良的保护作用、较长的体循环时间、高生物相容性、低毒性、细胞内降解性和药物活性高度保持等优势。
2、本专利技术的上述目的通过如下技术方案予以实现：
3、本专利技术的一种实施方案：
4、一种氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其结构如通式(1)所示：
5、
6、其中，peg(aa)为含有氨基酸残基或氨基酸衍生物残基的聚乙二醇组分；
7、n1为聚乙二醇链的聚合度，选自20-1000的整数；
8、r1为h、c1-12烷基、碳环基、杂环基中任一种；
9、r2为c1-6烷基；
10、q为1-12的整数；
11、l2、l3各自独立地为连接键或二价连接基；
12、r01为能与生物相关物质反应的功能性基团或其被保护形式；
13、所述聚乙二醇衍生物为单分散性或多分散性；
14、或其盐、互变异构体、立体异构体或溶剂化物。
15、本专利技术还提供了另外一种实施方案：
16、一种氮支化非线性聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，结构如通式(6)所示，
17、p-l-d
18、(6)
19、其中，p为结构如式(1)所示的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，d为生物相关物质残基，l为氮支化非线性聚乙二醇衍生物的反应性基团与生物相关物质反应后形成的二价连接基；
20、所述生物相关物质选自以下任一种：药物、蛋白质、多肽、寡肽、蛋白模拟物、片段、酶、抗原、抗体及其片段、受体、基因相关物质适配体、多糖、蛋白多糖、糖蛋白、脂类化合物、激素、维生素、囊泡、脂质体、染料、荧光物质、靶向因子、细胞因子、神经递质、细胞外基质物质、植物或动物提取物、病毒、疫苗、细胞、胶束；更优选以下任一种：小分子药物、核酸、类固醇、磷脂、糖脂；更优选以下任一种：小分子药物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、反义寡核苷酸、多核苷酸、甾类化合物；进一步地，所述小分子药物优选自黄酮类、类萜、类胡萝卜素、皂草苷、类固醇、甾体、醌、蒽醌、氟醌、香豆素、生物碱、卟啉、多元酚、大环内酯物、单内酰环类、苯丙素酚类、蒽环类、氨基配醣中任一种。
21、与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
22、本专利技术提供新型的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，同时具有功能性基团、非线性peg结构以及氨基酸残基。本专利技术的氮支化非线性聚乙二醇衍生物所含的功能性基团能用于修饰药物或生物相关物质，提高药物或生物相关物质的生物相容性和体内稳定性，同时非线性peg结构能够实现比分子量相同的传统线性结构更好的保护作用和更佳的药代动力学。此外，本专利技术的氮支化非线性聚乙二醇衍生物含有的氨基酸残基进一步构成寡肽残基，赋予其在细胞内降解的特性，与现有技术中不含氨基酸残基的氮支化v型peg相比，本专利技术的氮支化非线性peg在peg分子量较高的情况下能够有效避免细胞空泡的产生；当所述聚乙二醇衍生物的其余部分不含血液中易降解基团(如酯键、碳酸酯键等)时，还可具备更好的生物相容性和更长的体循环时间。
23、1.
技术实现思路
详述
24、本专利技术对于具体的实施方式作出了详细描述，然而，应理解的是，其仅以说明性方式而非限制性方式给出，在本专利技术的范围内的各种变化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其结构如通式(1)所示：
2.根据权利要求1所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其结构如通式(2)所示：
3.根据权利要求2所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，从甘氨酸残基或赖氨酸残基引出两条PEG链，其结构如通式(2-1)或(2-2)或(2-3)所示：
4.根据权利要求1所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其结构如通式(3)所示：
5.根据权利要求4所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其结构如通式(3-1)或(3-2)所示：
6.根据权利要求2-5中任一项所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，每条PEG链对应的数均分子量为1000、1500、2000、2500、3000、3350、3500、4000、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000或20000Da。
7.根据权利要求2-5中任
8.根据权利要求2-5中任一项所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述L1、L2、L3、L4、L1A、L1B每次出现时各自独立地为连接键、亚烷基、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-、-O-、-S-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRc-、-NRcC(＝O)-、-C(＝O)NRc-、-NRcC(＝O)NRc-、-OC(＝O)NRc-、-NRcC(＝O)O-、-SC(＝O)NRc-和-NRcC(＝O)S-中任一种、任两种或者任两种以上的组合，其中Rc为H、C1-6烷基、碳环基、杂环基中任一种；优选Rc为H；
9.根据权利要求8所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述L1、L2、L4、L1A、L1B的稳定性没有特别限制，当中任一个二价连接基或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基各自独立地为连接键、可稳定存在的连接基或可降解的连接基；所述可稳定存在的连接基在体内生理条件及体外模拟生理条件可稳定存在，优选为连接键、亚烷基、酰胺键、醚键、氨基甲酸酯键、仲氨基、羰基中任一种，或酰胺键、醚键、氨基甲酸酯键、仲氨基、羰基中任一种或一种以上与一个或多个亚烷基的组合。
10.根据权利要求1所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，R01为环氧基、醇羟基、硫醇基、羧基、氨基、醛基、活性酯基、活性碳酸酯基、氨基甲酸酯基、异氰酸酯基、异硫代氰酸酯基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、烯基、炔基、烯酸酯基、叠氮基、氰基、二硫代吡啶基、α-卤代乙酰基炔基、叶酸基、罗丹明基、生物素基、单糖基和多糖基中任一种或任一种的被保护形式；优选为以下结构中任一种：
11.根据权利要求10所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述选自以下结构中任一种：
12.根据权利要求11所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，q个R1各自独立地为-H或-CH3；优选q个R1均为-H；优选q为1-6的整数，更优选q为1、2或3。
13.根据权利要求2-5中任一项所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，其结构如通式(4-1)、(4-2)或(4-3)所示：
14.根据权利要求2-5中任一项所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，AA各自独立地选自甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、鸟氨酸和瓜氨酸中任一种残基或衍生物残基；
15.根据权利要求14所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述-(AA)m-选自以下结构中任一种：
16.根据权利要求15所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述选自以下结构中任一种：
17.根据权利要求13所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，p为2，-(AA)m-为三价的氨基酸残基或寡肽残基；优选其结构如以下通式中任一种所示：
18.根据权利要求1所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其结构选自以下结构式中任一种：
19.一种氮支化非线性聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在...
【技术特征摘要】
1.一种氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其结构如通式(1)所示：
2.根据权利要求1所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其结构如通式(2)所示：
3.根据权利要求2所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，从甘氨酸残基或赖氨酸残基引出两条peg链，其结构如通式(2-1)或(2-2)或(2-3)所示：
4.根据权利要求1所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其结构如通式(3)所示：
5.根据权利要求4所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其结构如通式(3-1)或(3-2)所示：
6.根据权利要求2-5中任一项所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，每条peg链对应的数均分子量为1000、1500、2000、2500、3000、3350、3500、4000、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000或20000da。
7.根据权利要求2-5中任一项所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述n1、n2、n3对应的peg链均为多分散性，且n1、n2、n3每次出现时各自独立地选自约30至约1000，更优选约20至约500；更优选100至约500。
8.根据权利要求2-5中任一项所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述l1、l2、l3、l4、l1a、l1b每次出现时各自独立地为连接键、亚烷基、-c(＝o)-、-oc(＝o)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)o-、-o-、-s-、-s-s-、-c(＝o)s-、-sc(＝o)-、-nrc-、-nrcc(＝o)-、-c(＝o)nrc-、-nrcc(＝o)nrc-、-oc(＝o)nrc-、-nrcc(＝o)o-、-sc(＝o)nrc-和-nrcc(＝o)s-中任一种、任两种或者任两种以上的组合，其中rc为h、c1-6烷基、碳环基、杂环基中任一种；优选rc为h；
9.根据权利要求8所述的氮支化非线性聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述l1、l2、l4、l1a、l1b的稳定性没有特别限制，当中任一个二价连接基或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基各自独立地为连接键、可稳定存在的连接基或可降解的连接基；所述可稳定存在的连接基在体内生理条件及体外模拟生理条件可稳定存在，优选为连接键、亚烷基、酰胺...
【专利技术属性】
技术研发人员：翁文桂，刘超，王爱兰，陈丹丹，
申请(专利权)人：厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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