抗聚糖抗体及其用途制造技术

本公开提供了结合至sLeA和sLeC的抗体或其抗原结合部分，以及与所述抗体或其抗原结合部分相关的多核苷酸、载体、宿主细胞、药物组合物和方法。物和方法。物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗聚糖抗体及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年3月17日提交的美国临时申请62/990,927、2020年6月10日提交的美国临时申请63/037,374和2020年9月4日提交的美国临时申请63/074,956的权益，这些美国临时申请中的每一个据此以引用方式全文并入。


[0003]本专利技术涉及包括抗唾液酸路易斯A(sLeA)和抗唾液酸路易斯C(sLeC)抗体在内的抗唾液酸化聚糖抗体，以及其使用方法。
[0004]关于ASCII文本文件的序列表的提交
[0005]关于ASCII文本文件的以下提交的内容以引用方式整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：203462000140SEQL IST.TXT，记录日期：2021年3月15日，大小：14KB)。

技术介绍

[0006]聚糖是基于碳水化合物的聚合物，该聚合物可以是游离的或附着于蛋白质(糖蛋白)或脂质(糖脂)。已知糖蛋白的聚糖参与免疫和炎症，包括糖蛋白上的唾液酸化聚糖。sLeA已被描述在人胰腺、结肠和胃细胞系以及结肠、胃和胰腺的腺癌中高表达。另外，研究表明，在溃疡性结肠炎患者的人结肠的发炎区域，sLeA上调与CD44v6一致。另外，研究已证明sLeA在粘膜炎症中具有功能作用，这表明调节sLeA可影响包括炎性肠病(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)的疾病。
[0007]异常糖基化也被描述为癌症的标志之一并且调节免疫应答。与在炎性肠病组织上观察到的相似，蛋白质的异常糖基化导致在恶性转化过程中肿瘤相关的碳水化合物抗原的过表达。研究已证明，肿瘤相关的碳水化合物抗原对癌症发展和进展的包括增殖、侵袭、血管生成和转移在内的各个方面都有贡献(Fuster,Nat Rev Cancer,5:526
‑
42(2005)和Dube,Nat Rev Drug Discovery,4:477
‑
88(2005))。
[0008]一种类型的糖基化是唾液酸，并且它们通常被发现是N
‑
聚糖、O
‑
聚糖和鞘糖脂的终端分支。在唾液酸内，通过九碳主链之间的α连键产生多种多样性并且通过这些碳位置处的修饰产生二级多样性。发现的唾液酸化糖基化的实例包括sLeA、sLeC和唾液酸路易斯X(每种的聚糖结构见表1)。
[0009]这些聚糖都是末端唾液酸化聚糖的实例。虽然sLeC是sLeA的非岩藻糖基化前体，但sLeX是sLeA的立体异构体。一般来说，sLeC通常不在正常人组织上被发现，而在鼠组织上被发现。因此，结合至sLeA和sLeC两者的抗体可用于药物开发，特别是用于体内鼠疾病模型的药物开发。
[0010]一般来说，适于开发作为治疗疾病和/或病症的药剂的抗体具有高特异性、选择性和亲和力。因此，抗聚糖抗体通常不适于开发作为药剂，部分是由于碳水化合物抗原具有有限的免疫原性，并且观察到的抗碳水化合物抗体的亲和力通常比对蛋白质或肽抗原有特异
性的抗体低103‑
105倍(Ghassemi,Glycobiology,25(9):920
‑
952(Sept 2015))。碳水化合物的总体低结合通常伴随着相对较快的K
缔合
(k
on
)和K
解离
(k
off
)速率，这导致抗聚糖抗体的K
D
整体较低。
[0011]本专利技术解决了对针对患有影响消化系统的病症(包括炎性肠病和消化系统癌症)的患者的聚糖表位的替代抗体疗法的需要。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含结合至碳水化合物抗原或其片段的可变区。
[0013]在一个方面，本文提供了一种结合至唾液酸路易斯A(sLeA)和唾液酸路易斯C(sLeC)的抗体或其抗原结合部分，其中此种抗体或抗原结合部分对sLeA的结合亲和力的K
D
为60μM或更小，并且对sLeC的结合亲和力的K
D
为100μM或更小。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合部分不结合至唾液酸路易斯X(sLeX)。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合部分是人源化抗体或人源化抗原结合部分。
[0014]在另一方面，本文提供了结合至sLeA和sLeC的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3具有90％
‑
100％序列同一性的序列，并且该轻链可变区包含与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7具有90％
‑
100％序列同一性的序列。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合部分不结合至sLeX。在一些实施方案中，该重链可变区包含含有SEQ ID NO:12的序列的CDR
‑
H1、含有SEQ ID NO:13的序列的CDR
‑
H2和含有SEQ ID NO:14的序列的CDR
‑
H3；并且该轻链可变区包含含有选自由SEQ ID NO:15
‑
17组成的组的序列的CDR
‑
L1、含有SEQ ID NO:18的序列的CDR
‑
L2和含有SEQ ID NO:19的序列的CDR
‑
L3。在一些实施方案中，该重链可变区包含SEQ ID NO:3的序列，并且该轻链可变区包含选自由SEQ ID No:5
‑
8组成的组的序列。在一些实施方案中，该重链可变区包含SEQ ID NO:3的序列，并且该轻链可变区包含SEQ ID No:8的序列。在一些实施方案中，该重链可变区包含SEQ ID NO:4的序列，并且该轻链可变区包含SEQ ID NO:9或10的序列。
[0015]在另一方面，本文提供了一种结合至sLeA和sLeC的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，其中该重链可变区包含与SEQ ID NO:3具有90％
‑
100％序列同一性的序列。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合部分包含轻链可变区，其中该轻链可变区包含与选自由SEQ ID No:5
‑
11组成的组的序列具有90％
‑
100％序列同一性的序列。
[0016]在另一方面，本文提供了一种结合至sLeA和sLeC的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包含含有SEQ ID NO:12的序列的CDR
‑
H1、含有SEQ ID NO:13的序列的CDR
‑
H2和含有SEQ ID NO:14的序列的CDR
‑
H3；并且其中该轻链可变区包含含有选自由SEQ ID NO:15
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合至唾液酸路易斯A(sLeA)和唾液酸路易斯C(sLeC)的抗体或其抗原结合部分，其中此种抗体或抗原结合部分对sLeA的结合亲和力的K
D
为60μM或更小，并且对sLeC的结合亲和力的K
D
为100μM或更小。2.如权利要求1所述的抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分不结合至唾液酸路易斯X(sLeX)。3.如权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分是人源化抗体或人源化抗原结合部分。4.一种结合至sLeA和sLeC的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4具有90％
‑
100％序列同一性的序列；并且所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11具有90％
‑
100％序列同一性的序列。5.如权利要求4所述的抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分不结合至sLeX。6.如权利要求4或权利要求5所述的抗体或抗原结合部分，其中所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:12的序列的CDR
‑
H1、含有SEQ ID NO:13的序列的CDR
‑
H2和含有SEQ ID NO:14的序列的CDR
‑
H3；并且其中所述轻链可变区包含含有选自由SEQ ID NO:15
‑
17组成的组的序列的CDR
‑
L1、含有SEQ ID NO:18的序列的CDR
‑
L2和含有SEQ ID NO:19的序列的CDR
‑
L3。7.如权利要求4所述的抗体或抗原结合部分，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:3的序列，并且其中所述轻链可变区包含选自由SEQ ID No:5
‑
8组成的组的序列。8.如权利要求7所述的抗体或抗原结合部分，其中所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的序列。9.如权利要求4所述的抗体或抗原结合部分，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:4的序列，并且其中所述轻链可变区包含选自由SEQ ID No:9
‑
10组成的组的序列。10...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：PTM医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：