一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药学制剂领域，具体的涉及一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂及其制备方法。本发明专利技术的氢溴酸樟柳碱由于采用了硫化中硼硅玻璃安瓿，且调整了原料药和中间药液的pH值，再经过最终灭菌后，使得最终的成品氢溴酸樟柳碱能够十分稳定，大大的减小了储存过程中因为降解而产生的杂质，同时降低pH的波动，提升最终产品的稳定性。终产品的稳定性。终产品的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药学制剂领域，具体的涉及一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]氢溴酸樟柳碱注射剂，活性成分氢溴酸樟柳碱是中国成都第一制药有限公司开发的化学药物，是从植物中提取后结晶成盐的樟柳碱氢溴酸盐为活性成分开发的注射剂。以低硼硅玻璃安瓿瓶为包材的1mL:0.5mg(以氢溴酸樟柳碱计)、1mL:1mg(以氢溴酸樟柳碱计)、1mL:2mg(以氢溴酸樟柳碱计)和1mL:5mg(以氢溴酸樟柳碱计)4种规格于2002年12月在中国批准用于血管性头痛、视网膜血管痉挛、缺血性视神经病变、急性瘫痪和震颤麻痹等，亦用于有机磷农药中毒的解毒。
[0003]目前上市的氢溴酸樟柳碱注射剂采用低硼硅无色玻璃安瓿作为内包装材料，公开标准中，现有氢溴酸樟柳碱在pH3.8~4.3范围内及高温条件下易水解产生杂质，另外，由于使用低硼硅无色玻璃安瓿，在制造过程及贮藏过程中，药液与安瓿内壁的直接接触，也会导致API的降解产生杂质及本品pH的升高，影响到放行产品的质量，并进一步影响本品贮藏及上市使用过程中的有效性和安全性。
[0004]所以，目前急需一种新的内包装材料，来提升氢溴酸樟柳碱的稳定性，减少杂质的产生。

技术实现思路

[0005]本专利技术为了解决上述
技术介绍
中的技术问题，提供一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂及其制备方法。
[0006]本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术一方面提供了一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，每1000mL氢溴酸樟柳碱注射剂中包括以下成份：氢溴酸樟柳碱原料药：1~100g，所述氢溴酸樟柳碱原料药的pH为3.5~3.8;调节中间药液pH至3.5~4.3，成品的所述氢溴酸樟柳碱注射剂的pH为3.5~5.5;注射用水加至1000mL;内包装材料为硫化中硼硅玻璃安瓿且B2O3的含量为8%~12%，硫元素含量为0.05%~5%。
[0007]本专利技术的有益效果是：首先，采用低硼硅、中硼硅（未处理）制备的产品总体较硫化处理过的中硼硅质量差，选择酸化处理以及超耐水安瓿有关物质有所改善，但较硫化中硼硅玻璃安瓿差，所以采用了硫化中硼硅玻璃安瓿杂质的含量明显小于现有技术采用的低硼硅玻璃安瓿，明显的提升了稳定性和产品的质量，解决了
技术介绍
中急需探究一种新的内包装材料来提升氢溴酸樟柳碱的质量的技术问题。
[0008]其次，杂质的含量与pH值有直接的关系，氢溴酸樟柳碱原料药的pH,中间药液的pH
和成品药液的pH值均在不同程度上影响着最终氢溴酸樟柳碱注射剂的杂质含量。本专利技术对pH的调整，极大的提升了产品品质的基础上，又能够减小刺激性。
[0009]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。
[0010]进一步，所述氢溴酸樟柳碱注射剂采用F0≥0.25的最终灭菌制造方法，其中，F0值为标准灭菌时间，系灭菌过程赋予一个产品121℃下的等效灭菌时间。
[0011]采用上述进一步方案的有益效果是，所述注射剂采用最终灭菌且F0≥0.25，能够保证杂质的去除，提升了注射剂的质量和稳定性。
[0012]进一步，所述最终灭菌制造方法为采用流通蒸汽灭菌100℃下灭菌30min。
[0013]采用上述进一步方案的有益效果是，采用流通蒸汽灭菌100℃ 30min所制备样品各项指标均符合氢溴酸樟柳碱注射液质量指标（（CP82
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2022
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YX
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01）SP
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01
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00），且优于121℃湿热灭菌12min。
[0014]进一步，还包括氯化钠溶液，所述氯化钠溶液的浓度大于或等于0.9mg/mL。
[0015]采用上述进一步方案的有益效果是，相对于现有技术，本专利技术添加了氯化钠溶液，能够调节渗透压的同时经过检测，创造性的发现并没有因为添加氯化钠而增加氢溴酸樟柳碱的杂质含量，反而减小了杂质的含量。而且，适合的渗透压能够让患者在注射或者滴定时能够更好的吸收药品的同时提升患者的舒适度。
[0016]进一步，所述氯化钠溶液的浓度大于或等于9mg/mL。
[0017]采用上述进一步方案的有益效果是，加氯化钠除能调节溶液的等渗外，亦可起到防止水解的作用，由本专利技术实验数据可以得出创造性的发现，加了氯化钠制备的产品（氯化钠用量为 9mg/mL） 有关物质好于未加氯化钠制备的产品，直接提升成品氢溴酸樟柳碱注射剂的品质。
[0018]进一步，所述硫化中硼硅玻璃安瓿的B2O3的含量为9~12%。
[0019]采用上述进一步方案的有益效果是，上述含量的中硼硅玻璃安瓿能够有效的提升氢溴酸樟柳碱注射剂的稳定性。
[0020]进一步，所述硫化中硼硅玻璃安瓿的硫元素含量为0.3%~4%。
[0021]采用上述进一步方案的有益效果是，硫化后的中硼硅玻璃安瓿作为氢溴酸樟柳碱的包材，稳定性更好，杂质更少。
[0022]本专利技术另一方面还提供了一种如上所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂的制备方法，包括以下步骤：S1、取全量80%的注射用水，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至3.8~4.3，接着在室温条件下加入氢溴酸樟柳碱原料药，搅拌溶解得到初始溶剂；S2、加入浓度大于0.9mol/L的氯化钠溶液，接着用注射用水补充步骤S1的所述初始溶剂至全量，得到中间药液，接着再用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至3.8~4.3；S3、将步骤S2中得到的所述中间药液真空抽滤后，将滤液灌封于硫化中硼硅玻璃安瓿后进行最终灭菌，得到成品氢溴酸樟柳碱注射剂。
[0023]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。
[0024]进一步，在步骤S2中，所述氯化钠溶液的浓度大于或等于0.9mol/L;在步骤S3中，所述真空抽滤为使用0.45
µ
m聚醚砜滤膜真空抽滤,所述最终灭菌采用流通蒸汽灭菌100℃下灭菌30min。
[0025]本专利技术的有益效果是，通过控制中间药液的pH来控制最终成品的pH，得到氢溴酸樟柳碱注射剂的稳定性好，长时间储存中产生的杂质少且符合药典的要求，有效的提升了产品的品质。
[0026]本专利技术另一方面还提供了硫化中硼硅玻璃安瓿在用作氢溴酸樟柳碱注射剂的内包装材料的应用，所述硫化中硼硅玻璃安瓿中B2O3的含量为8%~12%，硫元素含量为0.05%~5%。
附图说明
[0027]图1为本专利技术处方1~9氢溴酸樟柳碱注射液pH值影响因素结果汇总图；图2为本专利技术处方1~9氢溴酸樟柳碱注射液杂质D影响因素实验情况汇总表图；图3为本专利技术处方1~9氢溴酸樟柳碱注射液总杂质影响因素实验情况汇总表图；图4为本专利技术处方10~13氢溴酸樟柳碱注射液pH影响因素实验情况汇总图；图5为本专利技术处方10~13氢溴酸樟柳碱注射液总杂影响因素实验情况汇总表图；图6为本专利技术处方14~17氢溴酸樟柳碱注射液pH值汇总图；图7为本专利技术17批成品的氢溴酸樟柳碱注射剂的具体处方和工本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，每1000mL氢溴酸樟柳碱注射剂中包括以下成份：氢溴酸樟柳碱原料药：1~100g，所述氢溴酸樟柳碱原料药的pH为3.5~3.8;调节中间药液pH至3.5~4.3，成品的所述氢溴酸樟柳碱注射剂的pH为3.5~5.5;注射用水加至1000mL;内包装材料为硫化中硼硅玻璃安瓿且B2O3的含量为8%~12%，硫元素含量为0.05%~5%。2.根据权利要求1所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，所述氢溴酸樟柳碱注射剂采用F0≥0.25的最终灭菌制造方法，其中，F0值为标准灭菌时间，系灭菌过程赋予一个产品121℃下的等效灭菌时间。3.根据权利要求1所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，还包括氯化钠溶液，所述氯化钠溶液的浓度大于或等于0.9mg/mL。4.根据权利要求3所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，所述氯化钠溶液的浓度大于或等于9mg/mL。5.根据权利要求1所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，所述最终灭菌制造方法为采用流通蒸汽灭菌100℃下灭菌30min。6.根据权利要求1至5任一项所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，所述硫化中硼硅玻璃安瓿的B2O3含量为9~11%。7.根据权利要求1至5任...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘昭华，胡大林，岳琴，李淋淋，刘武，何杰，杨美，
申请(专利权)人：成都第一制药有限公司，
类型：发明
国别省市：