奥司他韦警示结构杂质C10-B-ZZ7及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了磷酸奥司他韦警示结构杂质C10

【技术实现步骤摘要】
奥司他韦警示结构杂质C10
‑
B
‑
ZZ7及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物合成和分析
，涉及原料药生产过程中警示结构杂质、制备及其分析检测，特别涉及一种磷酸奥司他韦的警示结构杂质C10
‑
B
‑
ZZ7及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]2018年6月，浙江华海药业川南原料药厂生产的原料药中因检出2A类致癌物N,N
‑
二甲基亚硝胺(NDMA)而导致该厂生产和出口美国、德国等二十多个国家和地区的原料药及涉及的相关制剂被要求全部召回，从而引起国内外监管机构对药物中警示结构杂质研究的关注，并出台一系列的研究指南。
[0003]警示结构杂质，根据ICHM7对杂质分类为为3类：有与原料药结构无关的警示结构，无致突变性数据的杂质。对于警示结构杂质，应结合品种的最大日服剂量将杂质水平控制在毒理学关注阈值(TTC)之下，通常警示结构杂质限度都极低，比如缬沙坦原料药中NDMA限度，国家药典委员会新修订稿的质量标准中NDMA含量要求为不得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥司他韦警示结构杂质C10
‑
B
‑
ZZ7，化学名称为3
‑
((甲磺酰基)氧)
‑5‑
(戊
‑3‑
基氧)苯甲酸乙酯，如下式所示化合物：。2.如权利要求1所述奥司他韦警示结构杂质C10
‑
B
‑
ZZ7的制备方法，包括如下步骤：1）将式C10
‑
B
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ZZ7
‑
SM1表示的化合物，在有机溶剂1中溶解，加入有机磷化合物和偶氮二甲酸二酯类化合物，与3
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戊醇反应，得到化合物C10
‑
A
‑
ZZ9;2）将步骤1）制备的化合物C10
‑
A
‑
ZZ9加入溶剂2溶解，在碱性条件下，与甲磺酰氯反应，得到警示结构杂质C10
‑
B
‑
ZZ7。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1）中所述的有机溶剂1为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、N,N
‑
二甲基甲酰、N,N
‑
二乙基甲酰胺、或二氯甲烷中的一种或多种。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1）中的有机磷化合物为三苯基膦、苄基二苯基磷、三己基膦、三对甲苯基磷、三丁基磷或三叔丁基磷。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1）中的偶氮二甲酸二酯化合物为偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二苄酯。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤2）中的有机溶剂2为甲苯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、N,N
‑
二甲基甲酰、N,N
‑
二乙基甲酰胺、或二氯甲烷中的一种或多种。7.如权利要求1所述的警示结构杂质C10
‑
B
‑
ZZ7在奥司他韦中间产品E中的检测方法，(1)检测方法条件：色谱柱：GL Sciences InertSustain C18
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2.1
×
100mm，3μm
流动相：流动相A：5mM乙酸铵（含体积百分比0.1%甲酸）；流动相B：甲醇柱温：40℃进样体积：20μl一维泵色谱条件：流速：0.3ml/min洗脱程序如下：；二维泵色谱条件：流动相C：体积比百分比50%甲醇流速：0.3ml/min阀切换：8min~18min一维泵进质谱，二维泵进废液，其余时间相反；质谱条件：检测器：单四级杆质谱仪（Agilent 6120MS）离子源：电喷雾离子源（ESI）检测模式：选择离子监测模式（SIM）SIM离子信息：质谱参数：干燥气温度：350℃；干燥气流速：12L/min；雾化气压力：45psi；毛细管电压：3000V；碰撞能量：70V(2)样品配制空白溶剂（稀释剂）：体积百分比50%乙腈对照品本底溶液：精密称取C10
‑
E对照品适量，用稀释剂溶解并稀释制成每1ml约含2mg溶液；C10
‑
B
...

【专利技术属性】
技术研发人员：牟祥，邓祥林，罗奎，廖瑜琳，李玉芳，彭洪，
申请(专利权)人：植恩生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：