制备精氨酸酶抑制剂及其合成中间体的方法技术

本文提供了可用于制备某些化合物的方法和中间体，所述化合物包括式21或式22化合物或任一者的药学上可接受的盐。上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
制备精氨酸酶抑制剂及其合成中间体的方法

技术介绍

[0001]通式21和通式22的化合物
[0002][0003]包括其药学上可接受的盐，表现出了强效精氨酸酶抑制。
[0004]美国专利号10,065,974和10,494,339描述了通式21化合物的实验台制备。美国专利号10,287,303描述了通式22化合物的制备。需要经济的合成方法和中间体化合物用于制备式21和式22化合物，包括其药学上可接受的盐，以用于批量法规模放大。本文提供了此类替代合成工艺和中间体化合物。

技术实现思路

[0005]本文提供了一种用于制备式21化合物的方法：
[0006][0007]或其药学上可接受的盐，其中：
[0008]R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–
CH2CONZ2、
–
(CH2)2CONZ2、
–
CH2CO2Z、
–
(CH2)2CO2Z、
–
(CH2)4NZ2、、或者：
[0009]是并且
[0010]各个Z独立地为H、(C1‑
C6)烷基或合适的保护基。
[0011]本文还提供了一种用于制备式22化合物的方法：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，其中：
[0014]R1是H或(C1‑
C6)烷基；
[0015]R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–
CH2CONZ2、
–
(CH2)2CONZ2、
–
CH2CO2Z、
–
(CH2)2CO2Z、
–
(CH2)4NZ2、、或者：
[0016]是并且
[0017]各个Z独立地为H、(C1‑
C6)烷基或合适的保护基。
[0018]在一些实施方案中，所述制备式21或式22化合物的方法包括在用于对式20化合物进行脱保护并且任选地缩合的合适的条件下处理式20化合物
[0019][0020]或其盐，其中：
[0021]R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–
CH2CONZ2、
–
(CH2)2CONZ2、
–
CH2CO2Z、
–
(CH2)2CO2Z、
–
(CH2)4NZ2、、或者：
[0022]是
[0023]各个Z独立地为H、(C1‑
C6)烷基或合适的保护基；
[0024]R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
[0025]PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
[0026]以便形成式21或式22化合物或其药学上可接受的盐。
[0027]在一些实施方案中，用于对式20化合物进行脱保护的合适的条件包括用氢气和钯催化剂处理。
[0028]在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式20化合物，所述方法包括在用于使式19化合物的硼酸盐水解的合适的条件下使式19化合物的硼酸盐水解
[0029][0030]或其盐，其中：
[0031]各个R独立地为(C1‑
C6)烷基，或者：
[0032]两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
[0033]R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–
CH2CONZ2、(CH2)2CONZ2、
–
CH2CO2Z、
–
(CH2)2CO2Z、
–
(CH2)4NZ2、、或者：
[0034]是
[0035]各个Z独立地为H、(C1‑
C6)烷基或合适的保护基；
[0036]R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
[0037]PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
[0038]以便形成式20化合物或其盐。
[0039]在一些实施方案中，用于对式19化合物进行脱保护的合适的条件包括用过碘酸钠处理。非限制性地，本文还提供了一种由如本文所述的式19化合物制备式20化合物的方法。
[0040]在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式19化合物，所述方法包括在用于使式18化合物硼氢化的合适的条件下使式18化合物硼氢化
[0041][0042]或其盐，其中：
[0043]R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–
CH2CONZ2、
–
(CH2)2CONZ2、
–
CH2CO2Z、
–
(CH2)2CO2Z、
–
(CH2)4NZ2、、或：
[0044]是
[0045]各个Z独立地为H、(C1‑
C6)烷基或合适的保护基；
[0046]R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
[0047]PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
[0048]以便形成式19化合物或其盐。
[0049]在一些实施方案中，用于使式18化合物硼氢化的合适的条件包括用频哪醇硼烷和铱催化剂处理。非限制性地，本文还提供了一种如本文所述由式18化合物制备式19化合物的方法。
[0050]在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式18化合物，所述方法包括在酰胺形成条件下使式17化合物
[0051][0052]或其盐，其中：
[0053]R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
[0054]PG1是合适的胺保护基，
[0055]与式16化合物
[0056][0057]或其盐，其中：
[0058]R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备式21化合物的方法或其药学上可接受的盐，其中：R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–
CH2CONZ2、
–
(CH2)2CONZ2、
–
CH2CO2Z、
–
(CH2)2CO2Z、
–
(CH2)4NZ2、、或者：是并且各个Z独立地为H、(C1‑
C6)烷基或合适的保护基，所述方法包括在用于对式20化合物进行脱保护的合适的条件下处理所述式20化合物或其盐，其中：R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，以便形成所述式21化合物或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述用于对所述式20化合物进行脱保护的合适的条件包括用氢气和钯催化剂处理。3.一种用于制备式22化合物的方法
或其药学上可接受的盐，其中：R1是H或(C1‑
C6)烷基；R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–
CH2CONZ2、
–
(CH2)2CONZ2、
–
CH2CO2Z、
–
(CH2)2CO2Z、
–
(CH2)4NZ2、、或者：是并且各个Z独立地为H、(C1‑
C6)烷基或合适的保护基，所述方法包括在用于对式20化合物进行脱保护和缩合的合适的条件下处理所述式20化合物或其盐，其中：R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，以便形成所述式22化合物或其药学上可接受的盐。4.如权利要求3所述的方法，其中所述用于对所述式20化合物进行脱保护和缩合的合
适的条件包括用氢气和钯催化剂处理。5.如权利要求1或3所述的用于制备式20化合物的方法，所述方法包括在用于使式19化合物的硼酸盐水解的合适的条件下使所述式19化合物的所述硼酸盐水解或其盐，其中：各个R独立地为(C1‑
C6)烷基，或者：两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–
CH2CONZ2、
–
(CH2)2CONZ2、
–
CH2CO2Z、
–
(CH2)2CO2Z、
–
(CH2)4NZ2、、或者：是各个Z独立地为H、(C1‑
C6)烷基或合适的保护基；R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，以便形成所述式20化合物或其盐。6.如权利要求5所述的方法，其中所述用于使所述式19化合物的所述硼酸盐水解的合适的条件包括用过碘酸钠处理。7.如权利要求5所述的用于制备式19化合物的方法，所述方法包括在用于使式18化合物硼氢化的合适的条件下使所述式18化合物硼氢化
或其盐，其中：R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–
CH2CONZ2、
–
(CH2)2CONZ2、
–
CH2CO2Z、
–
(CH2)2CO2Z、
–
(CH2)4NZ2、、或者：是各个Z独立地为H、(C1‑
C6)烷基或合适的保护基；R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，以便形成所述式19化合物或其盐。8.如权利要求7所述的方法，其中所述使所述式18化合物硼氢化的合适的条件包括用频哪醇硼烷和铱催化剂进行处理。9.如权利要求7所述的用于制备式18化合物的方法，所述方法包括在酰胺形成条件下使式17化合物或其盐，其中：R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且PG1是合适的胺保护基，与式16化合物
或其盐，其中：R2是H、(C1‑
C6)烷基、
–
CH2OZ、
–
CH(CH3)OZ、
–
CH2SZ、
–
(CH2)2SCH3、
–
CH2CONZ2、
–
(CH2)2CONZ2、
–
CH2CO2Z、
–
(CH2)2CO2Z、
–
(CH2)4NZ2、、或者：是各个Z独立地为H、(C1‑
C6)烷基或合适的保护基；并且PG2是合适的胺保护基，偶联，以便形成所述式18化合物或其盐。10.如权利要求9所述的方法，其中用于形成所述式18化合物的酰胺形成条件包括用选自HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP
‑
Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU和TDBTU的酰胺偶联试剂进行处理。11.如权利要求9所述的用于制备式17化合物的方法，所述方法包括在用于从式15化合物的仲胺去除保护基的合适的条件下从所述式15化合物的所述仲胺去除所述保护基或其盐，其中：R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且PG1和PG3独立地为合适的胺保护基，以便形成所述式17化合物或其盐。12.如权利要求11所述的方法，其中所述用于从所述式15化合物的所述仲胺去除所述保护基的合适的条件包括用选自三氟乙酸、四
‑
N
‑
丁基氟化铵、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三氟化硼的脱保护试剂进行处理。13.如权利要求11所述的用于制备式15化合物的方法，所述方法包括在用于给式14化
合物的伯胺添加保护基的合适的条件下给所述式14化合物的所述伯胺添加所述保护基或其盐，其中：R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且PG3是合适的胺保护基，以便形成所述式15化合物或其盐。14.如权利要求13所述的方法，其中所述用于给所述式14化合物的所述伯胺添加保护基的合适的条件包括用氯甲酸苯甲酯进行处理。15.如权利要求13所述的用于制备式14化合物的方法，所述方法包括在用于还原式13化合物的叠氮化物的合适的条件下还原式13化合物的所述叠氮化物或其盐，其中：R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且PG3是合适的胺保护基，以便形成所述式14化合物或其盐。16.如权利要求15所述的方法，其中所述用于还原所述式13化合物的所述叠氮化物的合适的条件包括用锌和乙酸进行处理。17.如权利要求15所述的用于制备式13化合物的方法，所述方法包括在用于给式12化合物的羧酸添加保护基的合适的条件下给式12化合物的所述羧酸添加保护基或其盐，其中：PG3是合适的胺保护基，
以便形成所述式13化合物或其盐。18.如权利要求17所述的方法，其中所述用于给所述式12化合物的所述羧酸添加保护基的合适的条件包括用苯甲基卤化物和碱进行处理。19.如权利要求17所述的用于制备式12化合物的方法，所述方法包括在合适的条件下处理式11化合物或其盐，其中：各个X独立地为氢或卤素；并且PG3是合适的胺保护基，以便将所述式11化合物转化为所述式12化合物或其盐。20.如权利要求19所述的方法，其中所述用于将所述式11化合物转化为所述式12化合物的合适的条件包括用叠氮化钠和碱进行处理。21.如权利要求19所述的用于制备式11化合物的方法，所述方法包括在用于从式10化合物的叔醇去除保护基的合适的条件下从所述式10化合物的所述叔醇去除所述保护基或其盐，其中：各个X独立地为氢或卤素；PG3是合适的胺保护基；并且PG6是合适的羟基保护基，以便形成所述式11化合物或其盐。22.如权利要求21所述的方法，其中所述用于对所述式20化合物进行脱保护的合适的条件包括用酸或氟离子源进行处理。23.如权利要求1至15所述的方法，其中Z上的所述合适的保护基是合适的羟基保护基或合适的胺保护基。24.如权利要求21或22所述的方法，其中所述合适的羟基保护基选自甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3
‑
苯基丙酸酯、4
‑
氧代戊酸酯、4,4
‑
(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4
‑
甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6
‑
三甲基苯甲酸酯、碳酸甲酯、碳酸9
‑
芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2
‑
三氯乙酯、碳酸2
‑
(三甲基硅烷基)乙酯、碳酸2
‑
(苯基磺酰基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸对硝基苯甲酯、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、
叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、烯丙氧基羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2
‑
甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β
‑
(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3,4
‑
二甲氧基苯甲基、O
‑
硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤代苯甲基、2,6
‑
二氯苯甲基、对氰基苯甲基、2
‑
甲基吡啶基和4
‑
甲基吡啶基。25.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：