包含间充质干细胞和水凝胶的组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种包含间充质干细胞和水凝胶的组合物及其应用。所述间充质干细胞分散在所述水凝胶中。本发明专利技术的组合物将间充质干细胞与水凝胶进行配合，可有效促进瘘管愈合，大大降低了手术难度和次数，同时也减小了创面、减轻了围手术期患者的不适感、缩短了病程、提高了治愈率、降低了复发率。降低了复发率。

【技术实现步骤摘要】
包含间充质干细胞和水凝胶的组合物及其应用
[0001]本申请要求申请日为2021/10/26的中国专利申请2021112499379的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。


[0002]本专利技术属于干细胞组织工程学领域，具体涉及一种包含间充质干细胞和水凝胶的组合物及其应用。

技术介绍

[0003]瘘管是通常不连接的器官或血管之间的异常连接或通道，可以在身体的不同部位形成。造成瘘管的原因包括创伤、外科手术、医疗并发症和疾病。
[0004]肛瘘是一种肛门直肠的常见病与多发病。正确查找和彻底封闭内外口、减少复发与括约肌功能保护是肛瘘手术治疗成功的关键，肛门功能保护是保证术后患者生活质量的重要前提。肛瘘常常由肛门周围感染引起，局部炎症大量破坏了周围组织及其干细胞，导致局部组织修复能力明显下降；加之由于手术切开引流创面大，疼痛剧烈，术后创面的愈合较慢；并且传统肛瘘手术不同程度地损伤肛门括约肌，导致肛门失禁发生率较高，患者生活质量明显下降。因此，肛瘘微创外科治疗技术成为国内外专家研究的热点，催生了各种微创手术如生物蛋白胶、肛瘘栓、干细胞肛瘘治疗等。虽然这些微创手术一定程度上减轻了手术痛苦、提高了手术成功率并有保护肛门括约肌的作用，但依旧有较高的复发率和各方面的局限性。
[0005]间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)是一类具有自我复制能力(self
‑
renewing)的多潜能细胞，在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌健、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，医学界称之为“万用细胞”。间充质干细胞来源方便：骨髓、脂肪组织、脐带和胎盘组织、外周血等都可以取材，其中来源于健康脐带组织的脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cell，UCMSC)因取材方便，无道德伦理争议，可获取的细胞数量多、活力强，便于扩增和传代，具有较强免疫调控作用的同时又没有配型、排异等问题，是最具临床应用前景的多能干细胞。
[0006]所有亲水性或水溶性的高分子聚合物，通过物理或化学交联，都可以形成水凝胶。水凝胶拥有网格状的三维结构，并且能够吸收大量水发生溶胀却不会溶于水。科学家利用这一特性将干细胞与水凝胶结合，来修复损伤组织，他们认为水凝胶是干细胞移植的理想介质，可以帮助干细胞在体内存活。根据不同的目的和使用方法，有丰富的水凝胶材料种类可供选择，如壳聚糖、海藻酸钠和明胶等。同样，根据不同病例的不同情况，可以对特定水凝胶配方进行修改，既方便又能达到个性化治疗的目的。同时，水凝胶作为一种生物相容性组织，在起到细胞支架和与组织连接的桥梁作用的同时，可以延缓干细胞及其分泌物在体内被降解的过程，构建一个缓释系统，使干细胞在体内长期维持有效浓度，从而提高治疗效果。研究表明，干细胞在生理系统中对伤口愈合和组织修复的治疗作用主要是通过分泌外
泌体的方式发挥其功能，而水凝胶形成的三维网络能够模拟正常机体的微环境，给干细胞提供一个利于黏附、分化和增殖的粗糙表面，且能诱导干细胞的旁分泌系统，刺激干细胞分泌外泌体，从而增强对干细胞组织进行治疗和修复的能力。而胶原蛋白作为临床非常成熟的生物材料，在组织再生工程中早已得到广泛的应用，具有良好的生物相容性、低免疫原性、降解性和安全便捷等优点。
[0007]干细胞在治疗各种疾病方面拥有巨大潜能，脂肪干细胞(Adipose
‑
Derived Stem Cells，ADSC)是近年来从脂肪组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞，目前已经在临床上有了丰富的应用(Ceccarelli S,et al.,Immunomodulatory effect of adipose
‑
derived stem cells:the cutting edge of clinical application.Front Cell Dev Biol.2020；8:236)。日本武田制药(Takeda)于2021年1月10日宣布，已向日本厚生劳动省提交了一份申请，生产和销售Darvadstrocel(即Cx601)。适应症为非活动性/轻度活动性管腔克罗恩病(Crohn
’
s Disease，CD)成人患者的复杂肛瘘。
[0008]国内尚无相关专利，但已有ADSC治疗克罗恩肛瘘相关疾病的临床试验(Yang Zhang,et al.Autologous adipose
‑
derived stem cells for the treatment of complex cryptoglandular perianal fistula:a prospective case
‑
control study.Stem Cell Research&Therapy(2020)11:475)。2020年由周春根等发表的文章中显示，与传统的切开拔线治疗相比，ADSC是一种可行有效的治疗克罗恩瘘管的方法。可保护患者肛门功能、减轻疼痛、恢复快、耐受性好、提高围手术期生活质量。
[0009]2021年由Arthur Berger等人发表的文章(Arthur Berger,et al.Local administration of stem cell
‑
derived extracellular vesicles in a thermoresponsive hydrogel promotes a pro
‑
healing effect in a rat model of colo
‑
cutaneous post
‑
surgical fistula.Nanoscale.2021Jan 7；13(1):218
‑
232)中显示，来自于干细胞和基质细胞(stroma cell，SC)的细胞外囊泡(extracellular vesicle，EV)，包括外泌体、微泡和囊小体，是细胞以组成型或诱导型释放的纳米大小(直径40
‑
5000nm)的亚细胞膜封闭实体，有望促进组织愈合。实验也证实了EV的多效性效应。
[0010]2014年由A.Beraru团队发表的文章(A Beraru,et al.,Efficacy of periurethral injections of polyacrylamide hydrogeland quality of life of patients with urinary incontinence due to sphincter deficiency(IUE
‑
IS).Prog Urol.2014Jun；24(8):501
‑
10)中，他们对80例括约肌功能不全患有严重尿失禁的女性采用了Bulkamid专利技术的新型治疗方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包含间充质干细胞和水凝胶的组合物，其特征在于，所述间充质干细胞分散在所述水凝胶中。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述间充质干细胞包括一种或多种间充质干细胞，和/或其分泌物；较佳地，所述分泌物为细胞外囊泡；更佳地，所述细胞外囊泡选自外泌体、微囊泡和囊小体。3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水凝胶包含胶凝剂，所述胶凝剂选自天然胶凝剂和合成胶凝剂；较佳地，所述胶凝剂选自胶原蛋白、明胶、透明质胶、壳聚糖、透明质酸、纤维蛋白、海藻酸、纤维素、琼脂糖、葡聚糖、瓜胶、蛋白质、乙二醇、丙烯酸及其衍生物、丙烯酰胺及其衍生物、甲基丙烯酸羟乙酯及其衍生物、聚丙烯酸及其衍生物以及聚甲基丙烯酸及其衍生物中的一种或多种；更佳地，所述胶凝剂选自胶原蛋白、甲基丙烯酰化明胶及其衍生物、甲基丙烯酰化I型胶原及其衍生物、甲基丙烯酰化II型胶原及其衍生物、甲基丙烯酰化壳聚糖及其衍生物、以及甲基丙烯酰化I型海藻糖及其衍生物、甲基丙烯酰化透明质酸及其衍生物、甲基丙烯酰化丝素蛋白和甲基丙烯酰化肝素中的一种或多种。4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述水凝胶还包含助剂，所述助剂选自引发剂、交联剂和加速剂中的一种或多种；所述引发剂优选选自光引发剂2959(2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
[4
‑
(2
‑
羟基乙氧基)苯基]
‑1‑
丙酮)、光引发剂LAP(苯基
‑
2,4,6
‑
三甲基苯甲酰亚膦酸锂)和核黄素中的一种或多种；所述交联剂优选N,N
‑
亚甲基双丙烯酰胺；所述加速剂优选四甲基乙二胺。5.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述胶凝剂为甲基丙烯酰化明胶和甲基丙烯酸酯化透明质酸的组合，或甲基丙烯酰化明胶和...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈慧敏，徐绮繁，
申请(专利权)人：江阴司特易生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：