一种长效缓释丹酚酸B的可注射心衰治疗水凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种长效缓释丹酚酸B的可注射心衰治疗水凝胶及其制备方法，本发明专利技术通过将植物提取物丹酚酸B引入钙离子交联的海藻酸钠水凝胶，之后与钙离子交联的不含丹酚酸B的海藻酸钠水凝胶，在应力场作用下，进行混合。利用钙离子交联的动态可逆特性，通过相分离形成海岛结构，利用不同相之间的界面，调控水溶性丹酚酸B的释放曲线，防止突释。动物实验结果表明，水凝胶可促进间隙连接的生成和血管生成，缩小梗死面积，改善心功能。改善心功能。改善心功能。

【技术实现步骤摘要】
一种长效缓释丹酚酸B的可注射心衰治疗水凝胶及其制备方法


[0001]本专利技术属于生物材料
，具体涉及到一种长效缓释丹酚酸B的可注射心衰治疗水凝胶及其制备方法。

技术介绍

[0002]心力衰竭(简称“心衰”)是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段。心脏的生理功能就是不停地通过动脉把血液输送到全身，同时接受静脉从周围组织脏器输送回心脏的血液。心脏泵血功能衰退，输出血量不能满足身体代谢需要(射血功能下降)；器官和组织中的血液也不能顺利回流到心脏，导致身体其他组织淤血肿胀，可能出现呼吸困难、乏力、水肿等心衰表现。心衰会影响全身脏器的功能：肾血管灌注不足可致肾功能异常，肝脏长期处于淤血缺氧的状态可致心原性肝硬化，肺部淤血可增加呼吸道感染概率，长期卧床的患者下肢静脉易形成血栓。心衰的种种症状严重限制了患者的日常活动，影响生活质量。心衰还会影响患者的工作、社交，甚至带来抑郁、焦虑等负面情绪。此外，心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，患者死亡率和再住院率居高不下。
[0003]目前心衰的临床治疗包括药物溶栓、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉搭桥手术和心脏移植。除心脏移植外，其他治疗方法仅限于缓解症状，不能诱导组织修复，难以重建受损心肌。迄今为止，心脏移植仍是唯一有效的方法。然而，批准进行心脏移植的患者数量与心脏捐赠者数量之间存在巨大差异，造成严重短缺，极大地限制了这种治疗的有效性。向受损的心肌壁内注射水凝胶，可以支持心肌组织，增加心肌壁的厚度，缩小心脏腔室体积，从而恢复心脏供血能力，是一种极具潜力的心衰治疗新方法。r/>[0004]传统的活血化瘀中药丹参，因其具有祛瘀止痛、活血通经的功效，目前已被广泛用于心血管疾病的治疗。研究发现，丹酚酸(salvianolic acids)是丹参(拉丁学名：salvia miltiorrhiza bunge)中含量最丰富的水溶性物质，而丹酚酸B则是丹酚酸中含量最多、生物活性最强的化合物。丹酚酸B具有很强的抗氧化作用，体内外实验证明，丹酚酸B能清除氧自由基、抑制脂质过氧化反应，其作用强度高于维生素C、维生素E、甘露醇，是已知的抗氧化作用最强的天然产物之一。药理学研究表明，注射用丹参酚酸具有明显的抗氧化作用，抑制血小板聚集，及抑制血栓形成的作用，并能延长缺氧条件下动物的存活时间。
[0005]海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β
‑
D
‑
甘露糖醛酸(β
‑
D
‑
mannuronic，M)和α
‑
L
‑
古洛糖醛酸(α
‑
L
‑
guluronic，G)按(1
→
4)键连接而成，是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。海藻酸钠已经在食品工业和医药领域得到了广泛应用。
[0006]海藻酸钠是无毒食品，海藻酸钠含有大量的
‑
COO
‑
，在水溶液中可表现出聚阴离子行为，具有一定的黏附性，可用作治疗黏膜组织的药物载体。在酸性条件下，
‑
COO
‑
转变成
‑
COOH，电离度降低，海藻酸钠的亲水性降低，分子链收缩，pH值增加时，
‑
COOH基团不断地解离，海藻酸钠的亲水性增加，分子链伸展。因此，海藻酸钠具有明显的pH敏感性。海藻酸钠可
以在极其温和的条件下快速形成凝胶，当有Ca
2+
、Sr
2+
等阳离子存在时，G单元上的Na
+
与二价阳离子发生离子交换反应，G单元堆积形成交联网络结构，从而形成水凝胶。海藻酸钠形成凝胶的条件温和，这可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。由于这些优良的特性，海藻酸钠已经在食品工业和医药领域得到了广泛应用
[0007]将水凝胶注射到梗死区域已显示出治疗心衰的巨大潜力。植入的水凝胶为梗塞心脏的心肌壁提供机械支撑，也可以作为治疗药物或细胞局部输送的平台。目前用于心衰治疗的可注射水凝胶，以海藻酸钠水凝胶为主，缺乏抗炎功能，难以消除受损心肌处的ROS，不利于心肌修复。在海藻酸钠水凝胶中直接负载抗炎、抗氧化药物，在植入心肌后，负载的药物会发生突释，在较短的时间内释放大量药物，药物释放持续时间短、剂量大，不利于心肌修复。同时，丹酚酸B分子本身不含有能与海藻酸钠固定的官能团，只能通过物理吸附进行负载，难以控制药物突释，且丹酚酸B水溶性好，进一步加剧了其突释。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种长效缓释丹酚酸B的可注射心衰治疗水凝胶及其制备方法，可以解决现有可注射心衰治疗水凝胶难以负载丹酚酸B且不能实现长期稳定释放、难以消除心肌组织ROS的问题。
[0009]为达上述目的，本专利技术提供了一种长效缓释丹酚酸B的可注射心衰治疗水凝胶的制备方法，将丹酚酸B引入钙离子交联的海藻酸盐水凝胶中，再与未引入丹酚酸B的钙离子交联的海藻酸盐水凝胶在应力场的作用下进行混合制备，利用应力诱导与动态共价键的协同作用，形成海岛结构相分离的特殊微观结构，实现目标药物的长效缓释。
[0010]本专利技术的海藻酸盐可以为海藻酸钠或者海藻酸钙，优选为海藻酸钠。
[0011]进一步地，具体包括以下步骤：
[0012](1)将海藻酸盐溶液与丹酚酸B溶液混合，形成预聚溶液；
[0013](2)于预聚溶液中加入葡萄糖酸钙进行交联；
[0014](3)使用葡萄糖酸钙对海藻酸盐溶液进行交联，制得不含丹酚酸B的溶液；
[0015](4)将步骤(2)和步骤(3)制得的溶液搅拌混合，利用应力诱导与动态共价键的协同作用，形成海岛结构相分离的特殊微观结构，制得长效缓释丹酚酸B的可注射心衰治疗水凝胶。
[0016]进一步地，步骤(1)中的海藻酸盐质量分数为1～3％，丹酚酸B溶液浓度为10～20mg/mL，海藻酸盐与丹酚酸B溶液的混合体积比为1:8～12，溶剂为水。
[0017]进一步地，步骤(2)中葡萄糖酸钙的质量分数为1～3％，葡萄糖酸钙与预聚溶液的体积比为1：3～5。
[0018]进一步地，步骤(3)中的海藻酸盐质量分数为1～3％，葡萄糖酸钙的质量分数为1～3％，葡萄糖酸钙与海藻酸盐溶液的体积比为1：3～5。
[0019]进一步地，步骤(4)中步骤(2)和步骤(3)制得的溶液混合的体积比为1:1～2。
[0020]进一步地，步骤(4)中搅拌的转速为1800～2500rpm，搅拌时间为28～35min。
[0021]本专利技术还提供了采用上述的制备方法制备得到的长效缓释丹酚酸B的可注射心衰治疗水凝胶。
[0022]综上所述，本专利技术具有以下优点：
[0023]1、将丹酚酸B加入海藻酸盐的预聚溶液中，使用葡萄酸钙交联，获得含有丹酚酸B的海藻酸盐水凝胶。使用葡萄酸钙交联海藻酸盐，获得不含丹酚酸B的海藻酸盐水凝胶。将含有丹本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种长效缓释丹酚酸B的可注射心衰治疗水凝胶的制备方法，其特征在于，包括：将丹酚酸B引入钙离子交联的海藻酸盐水凝胶中，再与未引入丹酚酸B的钙离子交联的海藻酸盐水凝胶在应力场的作用下进行混合制备。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)将海藻酸盐溶液与丹酚酸B溶液混合，形成预聚溶液；(2)于预聚溶液中加入葡萄糖酸钙进行交联；(3)使用葡萄糖酸钙对海藻酸盐溶液进行交联，制得不含丹酚酸B的溶液；(4)将步骤(2)和步骤(3)制得的溶液搅拌混合，制得长效缓释丹酚酸B的可注射心衰治疗水凝胶。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的海藻酸盐质量分数为1～3％，丹酚酸B溶液浓度为10～20mg/mL，所述海藻酸盐与丹酚酸B溶液的混合体积比为1:8～...

【专利技术属性】
技术研发人员：范红松，王云兵，张婕妤，胡雪丰，武璨，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：