一种去除甲磺酸仑伐替尼杂质的方法技术

本发明专利技术涉及一种去除甲磺酸仑伐替尼杂质的方法，包括(1)将制备甲磺酸仑伐替尼的中间体苯基(4

【技术实现步骤摘要】
一种去除甲磺酸仑伐替尼杂质的方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种甲磺酸仑伐替尼杂质去除方法。

技术介绍

[0002]甲磺酸仑伐替尼是一种酪氨酸激酶(RTK)受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK，包括成纤维细胞生长因(FGF)，受体FGFR1、2、3和4，血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFRα、KIT和RET。适应症为适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。
[0003]甲磺酸仑伐替尼化学名称为：4
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(环丙基氨基羰基氨基)苯氧基]‑7‑
甲氧基
‑6‑
喹啉甲酰胺甲磺酸盐，结构式如下：
[0004][0005]US7253286公开了一种甲磺酸仑伐替尼的制备方法，该方法将4
‑
氨基
‑3‑
氯苯酚盐酸盐与4
‑
氯
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺反应，再将氯甲酸苯酯与所得的4
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
氯苯氧基)
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺反应后，分离获得苯基(4
‑
((6
‑
氨基甲酰基
‑7‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基)
‑2‑
氯苯基)氨基甲酸酯，而后与环丙胺反应，以获得化合物4
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(环丙基氨基羰基氨基)苯氧基]‑7‑
甲氧基
‑6‑
喹啉甲酰胺。
[0006]CN106660964公开一种新的仑伐替尼合成工艺，可获得具有高纯度的仑伐替尼，其指出杂质C
‑
1是主要形成于步骤2中的副产物C
‑
A后续传导生成，依照ICH Q3A的指导方针，在仑伐替尼或其盐中的杂质C
‑
1含量按质量计为0.10％或更少，但未报道对该杂质或其前体C
‑
A能有效降低或去除的纯化方法。反应如下：
[0007][0008]甲磺酸仑伐替尼现有制备工艺会产生一种杂质化合物(杂质C
‑
1),其化学结构式如下：
[0009][0010]目前对C
‑
1的控制策略主要通过反应条件控制该杂质的前体化合物C
‑
A生成来实现，多批次生产过程中如反应中生成化合物C
‑
A超0.10％限度，则后续传导至杂质C
‑
1超限且不易去除，影响后续甲磺酸仑伐替尼的产品质量，进而无法保证甲磺酸仑伐替尼的用药安全。因此，需要研发一种新的杂质C
‑
1或C
‑
A的纯化控制方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种去除甲磺酸仑伐替尼杂质的方法，该方法通过控制仑伐替尼制备过程中中间体中杂质C
‑
A含量从而控制成品中杂质C
‑
1的含量，所述中间体杂质C
‑
A的化学结构式如下：
[0012][0013]一种去除甲磺酸仑伐替尼杂质的方法，包括如下步骤：
[0014](1)将制备甲磺酸仑伐替尼的中间体苯基(4
‑
((6
‑
氨基甲酰基
‑7‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基)
‑2‑
氯苯基)氨基甲酸酯加入到10倍体积量的第一溶剂中，加热搅拌；
[0015](2)将溶液温度升至55
‑
65℃，滴加中间体10倍体积量的第二溶剂，控制温度为55
‑
65℃；
[0016](3)滴加完毕保温搅拌l
‑
2h；
[0017](4)保温结束后，温度降至25
‑
45℃，保温l
‑
3h，抽滤，滤饼使用第二溶剂搅洗后抽滤真空干燥，得类白色产物；
[0018](5)将所得类白色产物用于制备甲磺酸仑伐替尼。
[0019]作为一种优选的实施方式，所述第一溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺和甲基乙酰胺中的一种或多种。
[0020]作为一种优选的实施方式，所述第二溶剂包括乙腈和乙酸乙酯中的一种或多种。
[0021]作为一种优选的实施方式，所述第一溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺，第二溶剂为乙腈。
[0022]作为一种优选的实施方式，步骤(2)中的加热、滴加及反应的温度为65℃。
[0023]作为一种优选的实施方式，步骤(4)中降温及析晶搅拌为35℃
‑
45℃。
[0024]作为一种优选的实施方式，步骤(4)中降温及析晶搅拌为40℃。
[0025]作为一种优选的实施方式，制备得到的甲磺酸仑伐替尼中杂质C
‑
1含量为0.05％以下或未检出。
[0026]本专利技术产生的有益效果是：
[0027]本专利技术创造性的提出了通过纯化方法控制杂质C
‑
A的含量进而有效控制后续步骤中杂质C
‑
1的含量，从而提高产品纯度符合甲磺酸仑伐替尼质量标准，保证甲磺酸仑伐替尼的用药安全。比较现有方案仅通过反应条件抑制化合物C
‑
A形成，更稳定且有效的保障甲磺酸仑伐替尼大批量生产的可行性。
具体实施方式
[0028]甲磺酸仑伐替尼的制备路线如下所述：
[0029][0030]实施例1
[0031]在本实施例中，利用甲磺酸仑伐替尼化合物4粗品苯基(4
‑
((6
‑
氨基甲酰基
‑7‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基)
‑2‑
氯苯基)氨基甲酸酯制备甲磺酸仑伐替尼的过程中，对苯基(4
‑
((6
‑
氨基甲酰基
‑7‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基)
‑2‑
氯苯基)氨基甲酸酯进行如下处理步骤：
[0032]向100L釜中加入42.5kgDMF后开启搅拌，称取4.5kg甲磺酸仑伐替尼化合物4粗品(含C
‑
A为0.42％)加入反应釜中加热搅拌，温度升至65℃,滴加35.5kg乙腈，滴加温度控制在55
‑
65℃,滴加完毕，保温lh后降温，温度降至40℃，保温lh离心，得到的固体与35.5kg乙腈混合加入100L反应釜25
‑
35℃打浆搅洗0.5h，离本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去除甲磺酸仑伐替尼杂质的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将制备甲磺酸仑伐替尼的中间体苯基(4
‑
((6
‑
氨基甲酰基
‑7‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基)
‑2‑
氯苯基)氨基甲酸酯加入到10倍体积量的第一溶剂中，加热搅拌；(2)将溶液温度升至55
‑
65℃，滴加中间体10倍体积量的第二溶剂，控制温度为55
‑
65℃；(3)滴加完毕保温搅拌l
‑
2h；(4)保温结束后，温度降至25
‑
45℃，保温l
‑
3h，抽滤，滤饼使用第二溶剂搅洗后抽滤真空干燥，得类白色产物；(5)将所得类白色产物用于制备甲磺酸仑伐替尼。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一...

【专利技术属性】
技术研发人员：王卓，井昶雯，曹海霞，张喆，马蓉，吴建中，
申请(专利权)人：江苏省肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：